藥源視點(diǎn)

新藥研發(fā)因其高度復(fù)雜性所以前沿也在很長時(shí)間內(nèi)（主要技術(shù)如抗體、RNA、DNA都經(jīng)歷20-30年的成熟過程）以多種形式存在（概念、技術(shù)、產(chǎn)品等）。因?yàn)?5%疾病相關(guān)靶點(diǎn)為不可成藥靶點(diǎn)，只有顯著縮小不可成藥靶點(diǎn)范圍才能顯著改善新藥產(chǎn)出，為此制藥界投人重金開發(fā)了各種新技術(shù)。Kras不僅功能十分重要、在30%所有腫瘤中有變異，而且具備不可成藥靶點(diǎn)的主要特征如無疏水結(jié)合腔、天然底物（GTP）結(jié)合力超強(qiáng)（pM）等，成為不可成藥靶點(diǎn)的代言人。Kras在新藥研發(fā)中的地位如同數(shù)學(xué)中的哥德巴赫猜想、登山界的珠穆朗瑪峰，成為檢驗(yàn)新技術(shù)、新策略的試金石。新技術(shù)如果不能解決Kras難題還不能真正叫做顛覆性技術(shù)。

不可成藥靶點(diǎn)并非找不到高活性配體，而是高活性配體的成藥性差。成藥性是指溶解度、過膜性、代謝穩(wěn)定性等與PK相關(guān)性質(zhì)，起源于Lipinsky的五規(guī)則、后經(jīng)其他人完善成為現(xiàn)在大家接受的一個(gè)概念。攻克低成藥性靶點(diǎn)并無單一魔幻策略。制藥業(yè)一直在不斷優(yōu)化、深挖藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，如組合化學(xué)到DEL、SMM的升級、不可逆抑制劑與FBDD聯(lián)姻、別構(gòu)抑制劑從守株待兔到理性設(shè)計(jì)等。利用疾病組織特異標(biāo)記的靶向遞送技術(shù)如ADC、ARC、SMDC、PDC、CAR-T、免疫毒素、GalNAc、雙特異抗體等也都逐漸走向成熟。制藥界同時(shí)也在開發(fā)新技術(shù)如誘導(dǎo)蛋白降解的PROATC、ENDTAC、LYTAC技術(shù)，小分子RNA剪接調(diào)控劑等。

核酸藥物是另一個(gè)主要策略。RNA干擾和基因療法經(jīng)歷30年的爬雪山、過草地（梁子才老師語）終于進(jìn)入收獲期，重磅ASO藥物Spinraza、RNAi藥物Onpattro、基因療法Zolgensma這些里程碑式藥物在兩年之內(nèi)先后上市。這些平臺(tái)技術(shù)紛紛被大中型藥廠大手筆收購說明它們確實(shí)已經(jīng)到了解放區(qū)。除了罕見病，這些技術(shù)也已經(jīng)開始進(jìn)入慢性大眾病的治療。Alnylam的PCSK9 RNAi藥物inclisiran已經(jīng)顯示很好三期臨床療效，Verve Therapeutics已經(jīng)開始探索用CRISPR基因編輯技術(shù)治療高血脂、雖然這個(gè)技術(shù)今年才剛剛進(jìn)入罕見病臨床研究。

那么這些新技術(shù)對不可成藥靶點(diǎn)的試金石Kras有多大影響呢？Kras今年確實(shí)有了重大進(jìn)展，但依靠的是一個(gè)相對傳統(tǒng)技術(shù)（不可逆抑制劑）在一個(gè)特殊亞型（G12C變異）的巧妙和幸運(yùn)應(yīng)用。Kras晶體結(jié)構(gòu)顯示只有一個(gè)極性較大的GTP結(jié)合腔，理性設(shè)計(jì)與12位半胱氨酸共價(jià)結(jié)合的不可逆抑制劑只能依靠這個(gè)成藥性很差的結(jié)合腔。2013年Shokat教授獨(dú)辟蹊徑從頭篩選了480個(gè)含硫片段并找到一個(gè)叫做6H5的分子片段。6H5選擇性與12位半胱氨酸形成二硫鍵（與野生Kras的半胱氨酸反應(yīng)較慢），更意外的是這個(gè)新形成的二硫鍵如同“芝麻開門”咒語令Kras構(gòu)象發(fā)生變化產(chǎn)生一個(gè)新的疏水結(jié)合腔，這令活性和選擇性優(yōu)化有了一個(gè)寶貴的著力點(diǎn)。這個(gè)重要發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致后來安進(jìn)發(fā)現(xiàn)AMG510，這個(gè)藥物在G12C變異NSCLC產(chǎn)生90%疾病穩(wěn)定率。

這個(gè)成功是否說明制藥界多年在上面提到那些新技術(shù)的投人是個(gè)錯(cuò)誤呢？答案當(dāng)然是否定的。AMG510雖然在NSCLC早期效果不錯(cuò)，但在CRC要差很多。更重要的是G12C只是一個(gè)較小亞型、占10%左右，更常見的G12D變異無法利用不可逆抑制劑這個(gè)策略，所以還在焦急等待高新技術(shù)的出現(xiàn)。

除了不可成藥靶點(diǎn)這個(gè)最大瓶頸，新藥還有其它重要前沿。一個(gè)是如何更有效發(fā)現(xiàn)尋找新靶點(diǎn)，如CRISPR篩選和AI介入的人體大數(shù)據(jù)分析。另一個(gè)是老靶點(diǎn)的深度二次開發(fā)，如解決腫瘤耐藥的HER2 ADC、Fc改良HER抗體最近都引起較大轟動(dòng)。人口老齡化和現(xiàn)代生活方式也令制藥業(yè)必須面對新疾病如NASH、阿爾茨海默癥的挑戰(zhàn)，即使技術(shù)還很落后因?yàn)楸R城下也必須硬著頭皮應(yīng)戰(zhàn)。支付部門的認(rèn)同也令單基因驅(qū)動(dòng)罕見病成為一個(gè)熱門前沿。

*本文根據(jù)8月9日醫(yī)藥魔方-美中藥源會(huì)議報(bào)告改編