尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease, NPD）又稱為鞘沉積病（sphingolipidoses），是一種溶酶體貯積癥，其特征在于神經(jīng)變性和早期死亡。它是一種先天性糖脂代謝性疾病，影響著身體的多個系統(tǒng)，嚴(yán)重程度也各不相同。根據(jù)致病基因和疾病癥狀和患者體征，人們將NPD主要分為4種類型：A型（NPD-A），B型（NPD-B），C1型（NPD-C1）和C2型（NPD-C2）。

NPD-A是一個由編碼酸性鞘磷脂酶（ASM）的基因發(fā)生功能喪失性突變引起的，其中酸性鞘磷脂酶可將鞘磷脂水解成神經(jīng)酰胺。患者出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯，早期運動技能明顯喪失，認(rèn)知能力下降和早逝。

NPD-A患兒生存率很低，通常在3個月時，出現(xiàn)肝脾腫大，并發(fā)育不良。少數(shù)患兒，在1歲之前發(fā)育正常，然后逐漸喪失思維能力和運動能力，患兒通常會出現(xiàn)廣泛的肺損傷——間質(zhì)性肺病，從而引起反復(fù)發(fā)作性肺部感染，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。

基因替代療法已經(jīng)證實可有效治療其他的單基因神經(jīng)疾病。如今，在一項新的研究中，來自西班牙和美國的研究人員在非人靈長類動物中評估了注射編碼人酸性鞘磷脂酶（hASM）的腺相關(guān)病毒載體血清型9（AAV9-hASM）到小腦延髓池（cerebellomedullary cistern）中的安全性。他們也在這種疾病的小鼠模型（ASM-KO小鼠，即ASM基因敲除小鼠）中評估了它的治療益處。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)在非人靈長類動物的小腦延髓池中注射AAV9-hASM會導(dǎo)致大腦和脊髓細(xì)胞中的hASM基因廣泛表達(dá)，而且沒有表現(xiàn)出毒性跡象。

在ASM-KO小鼠模型中，這種注射導(dǎo)致腦脊液和不同大腦區(qū)域中的hASM表達(dá)，而且不會引發(fā)炎癥反應(yīng)。相反，往小腦中直接注射AAV9-hASM會引發(fā)免疫反應(yīng)。

這些研究人員還確定了往小鼠的小腦延髓池中注射AAV9-hASM的最低有效治療劑量。在注射兩個月后，這種治療阻止了ASM-KO小鼠的運動和記憶障礙、鞘磷脂（SM）積聚、溶酶體增大和神經(jīng)元死亡，并且它們的存活率。

他們在來自接受小腦延髓池AAV9-hASM注射的ASM-KO小鼠模型的血漿中檢測到ASM活性，同時還在這些小鼠中發(fā)現(xiàn)鞘磷脂水平下降和肝臟中的炎癥減少。

由此可見，這些研究結(jié)果支持在未來針對小腦延髓池注射開展基于AAV9的基因治療臨床試驗以便治療NPD-A和其他的溶酶體貯積腦疾病。

參考文獻：Lluis Samaranc et al. Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat3738.

原標(biāo)題：基因替代療法有望治療尼曼-皮克病等一系列溶酶體貯積癥