9月12日，《Science Translational Medicine》雜志封面刊登了這一一篇研究論文：來自美國冷泉港實驗室(CSHL)的研究人員已經確定了10種目前正在進行臨床試驗的癌癥藥物并未靶向目標蛋白，因此藥物不能按預期發揮作用。

這一消息無疑是抗癌藥研發史上的一顆重磅炸彈，這將為目前以及未來的抗癌藥研發給出指導性的意見。

靶點沒用？

Jason Sheltzer 圖片來源：冷泉港實驗室

在過去的幾年中，冷泉港實驗室的研究員Jason Sheltzer及其團隊一直在努力尋找導致癌癥患者存活率低的相關基因。在一次偶然關于乳腺癌研究工作中，Jason Sheltzer發現一個奇怪現象：在之前的研究已證明了MELK 蛋白的過度表達是乳腺癌細胞增殖的重要因素，然而在使用 CRISPR 基因編輯技術敲除了編碼該蛋白的基因后，癌細胞的生長居然沒有受到任何影響。

更不可思議的是，之前認為靶向 MELK 的抗癌藥竟然還是能很好地抑制 MELK 敲除后的癌細胞生長，哪怕這一抗癌藥所應該針對的靶點已經不存在了。

這一研究結果讓整個從事抗癌藥物研發的相關人員大吃一驚。之所以吃驚，是因為先前已有數十篇學術論文很堅定地將MELK蛋白認準為癌細胞生存絕對必不可少的存在了。而在這一試驗結果下，正如Sheltzer所描述的那樣：抗癌藥不僅沒有殺死癌細胞，并且讓癌細胞對MELK蛋白變得更加不敏感了。

不得不說，MELK蛋白作為抗癌藥的靶點并沒有吹捧的那么理想。同時，Sheltzer及其同事也十分嚴肅地認識到：在抗癌藥的研發界和醫藥界這可能是個普遍的問題，或許靶點的錯誤會導致許多有前途的癌癥藥物被錯誤地表征。

原先部分靶點真的不可靠！

DOI：10.1126 / scitranslmed.aaw8412

為了證實他們的懷疑，研究人員不得不進行了更多的測試以試圖找出更多證據來證明。研究人員挑選了包括 CASP3，HDAC6， MAPK14，PAK4，PBK 以及 PIM1等明星靶點在內的，10種不同的目前正在進行臨床試驗的靶向藥物作為研究對象，并且這些藥物都明確針對已被證明確實具有殺死癌細胞的能力的相關靶點。

接著，研究人員在這些靶點起作用的細胞系中使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術敲除了相應靶點的基因。試驗結果顯示，與 MELK 一樣，所有這些靶點敲除了以后，癌細胞的生長都沒受到顯著的影響。

研究人員為了進一步地證明這一試驗結果，還進行了擴大范圍的測試。在ARID1A 突變卵巢癌研究試驗中，研究人員在4種不同的 ARID1A 突變卵巢癌細胞（A2780，OVK18，OVTOKO，和TOV-21G）中敲除了 HDAC6，但卵巢癌細胞的生長沒有受到任何影響。而在三陰乳腺癌試驗中，研究人員在7種三陰乳腺癌細胞中敲除了 PIM1，也都沒有發現顯著影響。

讓人感到欣慰地是，研究人員在對照試驗中發現，目前已上市的MEK1靶向藥，在A375黑色素瘤細胞系中敲除后，顯著影響了細胞的生長，證明了這一藥物的的可靠性。這也讓研究人員意識到，原先的靶點不太可靠了，篩選靶點的范圍是可以擴大的。

RNAi實驗方法的“惹的禍”

對于這些試驗結果，Sheltzer解釋道：原以為所謂癌癥必需蛋白質是癌癥生存和播散所必需的。如果應用針對這些癌癥蛋白質的靶向抗癌藥物，那么癌細胞應當停止生長。從邏輯上沒有錯誤。但是，臨床試驗失敗結果說明了我們錯在了根本上。今天的臨床試驗中許多藥物靶標/靶點是用五年、甚至十年前的當時最先進的技術發現的。從某種意義上講，這是我們所面臨的新一代技術的問題。

DOI：10.1126 / scitranslmed.aaw8412

他表示，在進行CRISPR基因編輯之前，大多數科學家用來干擾特定蛋白質產生的技術被稱為RNA干擾（RNAi）。科學家們通過RNAi制造一種分子來阻止癌細胞產生特定必需蛋白質，進而阻止癌細胞生長，從而研發靶向精準抗癌藥物。

但，這樣一種從原先癌細胞蛋白質情況出發的抗癌藥物并沒有考慮到在“首次殺傷”后存活下來的突變癌細胞也會改變其蛋白質的情況，僥幸生存。這樣一來，原先設計好的抗癌藥也就沒有辦法再次有效發揮其作用了。

為了找出真正的抗癌作用機制，該研究團隊再次進行了新的試驗，他們將癌細胞暴露于“非常非常高濃度”的PBK靶向藥物中，并給予癌細胞足夠的時間來發展耐藥性。研究發現：癌癥在基因組上是高度不穩定的。由于這種固有的不穩定性，一個培養皿中的每個癌細胞都與其相鄰的癌細胞不同。一個隨機獲得一種阻礙藥物有效性的基因改變的癌細胞將在其他情況下成功被殺。我們可以利用這一點設計研發新的有效抗癌藥物。

結語

或許這一研究結果也告訴了我們，之所以高達97%的抗癌藥臨床試驗被宣告失敗，或許并不是藥物本身無效，而可能是隨著癌細胞的進化，靶標失效了。

也正如Sheltzer所表示的那樣：未來我們也許可以為患者做出最有益處的療法。有了這些知識，我相信我們可以更好地實現精準醫學。

參考資料：

[1] Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials

[2] Cancer drugs don't always work as intended, researchers warn