耗時僅3個月 ！FDA批準囊性纖維化突破性療法

Vertex Pharmaceuticals公司宣布，美國FDA批準該公司的創新療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）上市，治療年齡12歲以上的囊性纖維化（CF）患者。這些患者的CFTR基因上至少出現一個F508del基因突變。這一批準，讓6000名攜帶一個F508del基因突變和一個最小功能突變的患者首次獲得靶向CF致病機制的創新療法。Trikfta被EvaluatePharma列為2024年10大重磅藥物之首。這一新藥申請在今年7月底剛剛遞交，FDA只用了不到3個月的時間就批準它上市！這也顯示了FDA為將這款突破性療法盡快交到患者手中而作出的努力。

Trikafta由三種有效成分構成，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉運到細胞表面的水平來增強CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通過延長細胞表面CFTR蛋白的開放時間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。

▲CF由CFTR蛋白功能異常造成，影響細胞的水、氯離子平衡，最終導致肺部等多種器官功能障礙（圖片來源：Vertex官網）

這一批準是基于兩項針對12歲及以上CF患者的全球3期臨床試驗的積極結果。在第一項隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，Trikafta用于治療攜帶一個F508del基因突變和一個最小功能突變的患者。試驗結果表明，在接受治療4周以后，治療組患者與接受安慰劑治療的對照組相比，肺功能顯著提高，表現為一秒用力呼氣容積占預期值的百分比（ppFEV1）的平均絕對值與基線相比，改善了13.8%（p<0.001）。

在第二項3期臨床試驗中，攜帶兩個F508del CFTR基因拷貝的CF患者接受了Trikafta的治療，或者安慰劑與tezacaftor和ivacaftor構成的三聯療法的治療。試驗結果表明，將elexacaftor加入到tezacaftor和ivacaftor構成的治療方案中，能夠將ppFEV1的平均絕對值改善10%（p<0.001）。

難治乳腺癌患者疾病進展風險猛降超四成！ HER2特異性TKI達到臨床終點

Seattle Genetics公司宣布，其HER2特異性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑tucatinib，在治療局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者的關鍵性2期試驗HER2CLIMB中，達到試驗的主要和關鍵性次要終點。Seattle Genetics公司計劃于2020年第一季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。

▲Tucatinib分子結構式（圖片來源：Ed（Edgar181）[Public domain]）

共有612名患者參與了該項名為HER2CLIMB的2期臨床試驗。該試驗是一項隨機、雙盲、含活性對照組的關鍵性臨床研究，旨在比較tucatinib聯合標準治療藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine），與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用相比，在治療局部晚期不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者中的療效與安全性。參與該試驗的患者已接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗（pertuzumab）和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）的治療，并有47%攜帶腦轉移瘤的患者。

試驗結果顯示，加入tucatinib的三聯組合療法顯著提高患者的無進展生存期（PFS），與trastuzumab和capecitabine的聯用療法相比，將患者的疾病進展或死亡風險降低46%，達到試驗的主要終點。此外，與trastuzumab和capecitabine的聯合療法相比，三聯療法改善了患者的總生存期（OS），將死亡風險降低了34%。在攜帶腦轉移瘤的患者中，三聯療法也表現出了優秀的PFS，將這類患者的疾病進展或死亡風險降低52%，達到了試驗的關鍵性次要終點。該試驗的詳細數據將在未來的科學會議上公布。

照亮肺癌患者的曙光！BMS免疫組合療法一線表現優于化療

百時美施貴寶（BMS）公司宣布，其PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）與低劑量的CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）聯用，結合化療作為一線療法，在治療無論PD-L1表達與否的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的關鍵性3期臨床試驗CheckMate-9LA中，達到了試驗的主要終點。與化療相比，該組合療法在NSCLC患者的治療中顯示出顯著的總生存期（OS）益處。

Opdivo和Yervoy是BMS開發的免疫檢查點抑制劑。Opdivo是一款抗PD-1單克隆抗體，而Yervoy是一款抗CTLA-4單克隆抗體。這一雙重檢查點抑制劑組合療法已經獲得FDA批準，一線治療中度和高度風險的晚期腎細胞癌患者，以及經治微衛星不穩定高（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）轉移性結直腸癌患者。

名為CheckMate-9LA的試驗是一項隨機3期臨床試驗，旨在評估Opdivo與低劑量的Yervoy聯用，并結合化療，在治療無論PD-L1表達與否的非小細胞肺癌患者中的療效與安全性。該試驗在中期分析中達到主要終點，與單獨的化療相比，該組合療法在NSCLC患者的治療中顯示出顯著的總生存期益處。該試驗的次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR），以及使用生物標志物對患者進行療效評估。BMS將對該試驗的數據進行全面的評估，并在未來的醫學會議上公布。

結直腸癌或添“勁敵”！ PLK抑制劑臨床表現亮眼

Trovagene公司宣布，其在研PLK1抑制劑onvansertib（PCM-075），與Folfiri、Avastin（bevacizumab）聯合，作為二線療法在治療攜帶KRAS基因突變的轉移性結直腸癌（CRC）患者的1b/2期臨床試驗中，取得積極的試驗初期數據。在第一批患者的分析中，觀察到腫瘤KRAS基因突變負荷水平的降低。KRAS基因突變負荷是一種定量的生物標志物，它反映了腫瘤細胞所攜帶的突變總數，并且可以預測患者對治療的應答。

Onvansertib是一種“first-in-class”的第三代口服高選擇性絲氨酸/蘇氨酸polo樣激酶1（PLK1）抑制劑。PLK1是Polo樣激酶家族成員之一，在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和直腸癌等多種實體瘤和血液癌癥中高度表達。PLK1被認為是維持細胞正常分裂的基石之一。臨床前試驗表明，onvansertib與HDAC抑制劑等其它療法聯合使用時可產生協同效應（synergy），可用于治療白血病和多種實體瘤。目前，onvansertib還在臨床試驗中治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）和難治性急性髓系白血病（AML）。

▲Onvansertib的研發計劃（圖片來源：Trovagene官網）

該項1b/2期臨床試驗旨在評估onvansertib與Folfiri、Avastin聯合，作為二線療法治療攜帶KRAS基因突變的轉移性結直腸癌患者的療效與安全性。參與該試驗的患者曾接受過Folfox（fluoropyrimidine和oxaliplatin）的單獨治療或和Avastin的聯合治療，但治療反應不佳。試驗結果表明，通過對循環腫瘤DNA（ctDNA）的定量分析，在該試驗第一批患者中，觀察到腫瘤KRAS基因突變負荷水平的降低。

同源重組缺陷卵巢癌患者迎重大利好！尼拉帕利擴展適應癥獲批

美國FDA宣布，批準葛蘭素史克（GSK）公司的尼拉帕利（niraparib，商品名Zejula）擴展適應癥，用于治療接受過3種以上化療的晚期卵巢癌患者。這些患者的腫瘤為同源重組缺陷（HRD）陽性。HRD定義為攜帶BRCA基因突變，或者在對鉑基化療產生響應之后疾病繼續進展超過6個月的患者中出現基因組不穩定性。

Niraparib是GSK去年以51億美元收購TESARO之后獲得的重要PARP抑制劑。PARP抑制劑是利用“合成致死”原理開發的抗癌藥物。通過抑制PARP介導的DNA損傷修復機制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導致過度DNA損傷的積累，從而引發細胞死亡。最初，PARP抑制劑被認為只在攜帶BRCA基因突變的患者中起作用。但是TESARO公司進行的臨床試驗表明，PARP抑制劑在具有同源重組缺陷的腫瘤中也可以產生療效。

▲QUADRA試驗中Zejula在不同類型卵巢癌患者中的表現（圖片來源：The Lancet Oncology）

這一批準是基于名為QUADRA的開放標簽，單臂2期臨床試驗的結果。在這項試驗中，研究人員發現，Zejula不但在攜帶BRCA基因突變的患者中產生療效（總緩解率為29%），在不攜帶BRCA基因突變，但是具備同源重組缺陷的患者中也產生了療效（總緩解率為15%）。在不攜帶BRCA基因突變，且不具備同源重組缺陷的患者中，Zejua達到的總緩解率為3%。這項試驗結果已經在The Lancet Oncology上發表。

開發NASH新療法！諾華8000萬美元聯手Pliant

致力于開發纖維化疾病新療法的生物醫藥公司Pliant Therapeutics宣布，與諾華（Novartis）達成一項戰略性研發合作協議，雙方將共同開發αvβ1整合素（integrin）抑制劑PLN-1474和其它三款整合素候選產品。PLN-1474是由Pliant公司開發用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起肝纖維化的臨床前候選藥物，Pliant有望在年底前向美國FDA遞交該藥物的IND申請。

PLN-1474是一種能夠選擇性抑制αvβ1整合素的口服小分子抑制劑。臨床前研究發現，PLN-1474可以有針對性地抑制αvβ1整合素，阻斷TGF-β激活，減少肝臟內纖維化組織的生長。根據Pliant公司首席執行官Bernard Coulie醫學博士的描述，PLN-1474的肝組織特異性抗纖維化作用有可能減輕潛在的耐受性風險。

▲Pliant公司研發管線（圖片來源：Pliant公司官網）

根據協議條款，諾華將向Pliant公司支付8000萬美元的預付款，其中包括對該公司的股權投資。諾華將獲得PLN-1474的全球獨家授權，并支持其它三款候選藥物的開發。Pliant將負責PLN-1474的1期試驗開發。此后，將由諾華接管并負責所有的開發、制造，以及商業化發展。成功完成藥物的研發后，Pliant有權獲得潛在的里程碑付款，以及就本次合作研發的藥物在未來的銷售額分成。

吃“沙子”降血糖？突破性糖尿病預防療法獲得概念驗證

致力于開發治療代謝類疾病創新療法的Sigrid Therapeutics公司宣布，該公司開發的突破性療法SiPore15在名為STAR的臨床試驗中獲得積極結果。在糖尿病前期（prediabetes）和新確診的2型糖尿病患者中，SiPore15能夠顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。SiPore15是一種基于二氧化硅的口服療法。它不會被人體吸收，但是能夠延緩腸道中的消化酶對食物的分解，從而起到控制血糖的作用。這一突破性療法可能為預防2型糖尿病帶來全新的治療選擇。

SiPore15是一種以二氧化硅為材料，直徑只有微米級別的硅顆粒。這些微小的硅顆粒能夠起到“分子篩”（molecular sieve）的作用，在腸道中將消化酶與未經消化的食物分離開，從而降低食物的消化和吸收速度，“溫柔”地減緩血糖水平的上升。SiPore15看起來是一小袋白色粉末，它每日三餐時兌水服用。它不會被人體吸收，在腸道發揮作用之后會被人體排出，因此具有非常高的安全性。

▲SiPore15（圖片來源：Sigrid公司官網）

在名為STAR的概念驗證臨床試驗中，總計40名糖尿病前期或者新確診2型糖尿病患者接受了SiPore15的治療。試驗結果表明，在接受12周的治療之后，患者體現長期血糖水平的糖化血紅蛋白指標降低了1.4 mmol/mol（p=0.0391）。而且，SiPore15表現出良好的安全性，沒有產生嚴重副作用。

靶向阿爾茨海默病！AZTherapies收購T細胞平臺

AZTherapies公司宣布收購Smith Therapeutics公司，獲得其專有的調節性T細胞（Treg）工程平臺。希望可以通過工程化Treg細胞抑制神經炎癥，治療包括阿爾茨海默病在內的神經退行性疾病，并增強其研發管線。

Smith公司成立于2017年，其專有的T細胞工程平臺旨在降低神經炎癥并調節細胞的健康平衡。目前，該公司已成功開發出靶向大腦神經膠質細胞，具有免疫抑制功能的CAR-Treg療法。此前的研究表明，Tregs在神經退行性疾病模型中表現出抑制小膠質細胞（microglia）活性和減少神經炎癥的能力，展現了它們在治療進行性核上性麻痹（PSP）、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮側索硬化癥（ALS）等疾病的潛在能力。AZTherapies公司已經有一款治療阿爾茨海默病的創新療法處于3期臨床階段，其作用機理包括降低神經炎癥，將小膠質細胞轉化為”神經保護“狀態。