11月7日，恒瑞醫藥發布公告稱，其與NovaliqGmbH公司（以下簡稱“Novaliq公司”）達成協議，引進德國Novaliq公司用于治療干眼癥的藥物CyclASol™（0.1%環孢素A制劑）和NOV03（全氟己基辛烷），恒瑞將獲得這兩個產品在中國的臨床開發、生產和市場銷售的獨家權利。

一、引進藥品基本信息

CyclASol™和NOV03是由德國Novaliq公司基于全球首個無水藥物遞送技術平臺EyeSol™®開發的藥物，主要用于針對性治療兩種不同類別的干眼癥。該項技術可提高傳統水不溶性或不穩定藥物的溶解度和穩定性，從而使滴眼液具有更好的溶解性、穩定性、生物利用度、安全性和舒適性。

CyclASol™（0.1%環孢菌素A制劑）是一種抗炎和免疫調節劑，用于治療水液缺乏型干眼癥，目前正在美國進行III期臨床試驗。在美國已經完成的臨床試驗中，CyclASol™展現出了良好的療效、安全性和耐受性。

NOV03（全氟己基辛烷）是一款具有新穎作用機理的藥物，用于治療與瞼板腺功能障礙（MGD）相關蒸發過強型干眼癥。目前在美國已完成II期臨床，計劃2019年底啟動III期臨床。在美國已經完成的臨床試驗中，NOV03展現出了良好的療效、安全性和耐受性。各種研究已驗證NOV03的新作用機理。多項臨床試驗結果顯示，NOV03能使淚膜脂質層穩定并防止淚液過強蒸發。此外，已有研究表明NOV03能夠穿透瞼板腺，改善眼瞼質量，并增強瞼板腺分泌功能。

二、同類藥品的市場狀況

干眼癥，也稱為干燥性角膜結膜炎，是由多因素和復雜原因引起的淚液質或量或流體動力學異常，導致淚膜穩定性下降，并伴有眼部不適和/或眼表組織病變特征的多種疾病的總稱，可導致嚴重的眼表免疫炎癥和其它眼表疾病，包括角膜表面磨損、絲狀角膜炎和角膜潰瘍等并發癥，最終導致角膜混濁和視力喪失。干眼癥患病率因地區不同而不同。根據流行病學研究《干眼臨床診療專家共識2013年》，在中國干眼癥發病率為大約在21-30%。其中MGD相關蒸發過強型干眼癥患者占大部分的比例。國內干眼癥患者就診率較低，并且可用的治療方案有限。目前國內最常用的治療方案為人工淚液和激素。對于中重度干眼癥，大多數患者未能獲得滿意的治療效果。

目前用于治療干眼癥的環孢素A滴眼液中，美國已上市的產品包括艾爾建的Restasis™（0.05%，乳劑）和太陽制藥的Cequa™（0.09%，納米膠束水溶液）；歐洲已上市的產品包括參天制藥的Ikervis™（0.1%，陽離子納米乳劑）。國內暫無以治療干眼癥為適應癥的環孢素A滴眼液產品上市。CyclASol™與其它環孢素A滴眼液非頭對頭間接相比，擁有療效好，起效快，和耐受性良好的優勢。根據IQVIA數據庫，Restasis™在美國2018年的銷售額超過12億美元。目前無和NOV03主要成分相同的產品上市。

三、Novaliq公司基本信息

Novaliq公司于2007年成立于德國海德堡，專注于開發和商業化基于全球首個無水藥物遞送技術平臺EyeSol™®的眼科療法。在2018年10月11日，Novaliq公司從dievini Hopp BioTech holding獲得了共計5,300萬美元的第6輪融資。

公告顯示，恒瑞醫藥對Novaliq公司進行調研后認為，Novaliq公司目前有兩個眼科產品在歐洲已上市，擁有三款針對干眼癥的在研藥物以及三個針對青光眼和視網膜疾病的在研項目。其產品線中用于治療干眼癥的NovaTears™無水滴眼液已通過歐盟認證，由AFT Pharmaceuticals在澳大利亞和新西蘭銷售，并由Ursapharm以EvoTears™商品名在歐洲銷售。Novaliq公司現有的臨床研究成果可為恒瑞醫藥在許可區域內開發及商業化CyclASol™和NOV03提供支持，其無法履行許可協議的風險較低。

四、協議主要條款

1、許可范圍

恒瑞獲得CyclASol™和NOV03在許可區域，即中華人民共和國（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣）的臨床開發、生產和市場銷售的獨家權益。CyclASol™許可的適應癥為所有人類或動物類眼科疾病，包括但不限于干眼癥；NOV03許可的適應癥為人類或動物類干眼癥。本項許可不涉及商標許可。

2、財務條款

（1）首付款

恒瑞將向Novaliq公司支付600萬美元的首付款。如Novaliq公司的NOV03首個核心專利在中國獲得授權，恒瑞還將另向Novaliq公司支付共計300萬美元。

（2）研發及上市里程碑付款

從CyclASol™在中國的第一項注冊臨床研究開始至第一個適應癥在中國獲批上市，恒瑞將按研發進展向Novaliq公司支付累計不超過500萬美元的里程碑款。從NOV03在中國的第一項注冊臨床研究開始至第一個適應癥在中國獲批上市，恒瑞將按研發進展向Novaliq公司支付累計不超過700萬美元的里程碑款。

（3）銷售里程碑付款

從CyclASol™在中國啟動商業銷售開始，恒瑞將根據實際年凈銷售額向Novaliq公司支付累計不超過5,200萬美元的里程碑款。從NOV03在中國啟動商業銷售開始，恒瑞將根據實際年凈銷售額向Novaliq公司支付累計不超過9,200萬美元的里程碑款。

（4）銷售提成

從CyclASol™和NOV03各自中國啟動商業銷售開始，恒瑞將按照約定比例，根據實際年凈銷售額向Novaliq公司支付銷售提成。年凈銷售額的提成比例區間為各自的7%至10%，隨年凈銷售額的增加而梯度性增加。

3、聯合管理委員會

恒瑞將與Novaliq公司設立聯合管理委員會，對許可產品的開發、生產和市場營銷進行戰略監督。聯合管理委員會由恒瑞的3名代表和Novaliq公司的3名代表組成。每個代表應具有適當的技術資歷、經驗和專業知識，足以履行職責。恒瑞和Novaliq公司將各自指定一名主席，每位主席共同承擔會議議程分發，輪流擔任會議紀要生成和發布。

4、協議期限

公司與Novaliq公司達成的許可協議自雙方簽訂之日起生效。除非根據雙方約定提前終止，該協議將持續到銷售提成期結束。銷售提成期是指（1）從恒瑞首次商業銷售許可產品起滿10年，（2）許可區域內許可專利屆滿或被宣告無效，和（3）許可區域內所有數據獨占期屆滿，三者之中較晚的時點。在銷售提成期結束時，如果恒瑞無嚴重違約，則上述許可將自動變為非獨占、完全支付、免費、永久和不可撤銷的。