昨天，我們報道了《自然》雜志上的一項重磅研究——來自斯坦福大學(xué)（Stanford University）與加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的一支團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，染色體外DNA（ecDNA）能大量表達(dá)致癌基因，促進(jìn)癌細(xì)胞快速生長。

僅僅過了一天，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上再次發(fā)表關(guān)于ecDNA的重要研究。這一次，主導(dǎo)這項研究的科學(xué)家來自UCSD與凱斯西儲大學(xué)（Case Western Reserve University）。他們發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這種惡性腦瘤里，同樣存在環(huán)狀的ecDNA。它上頭不僅有促進(jìn)癌癥發(fā)展的EGFR基因，還有許多增強它的序列。更令人驚訝的是，有些序列原本并不在EGFR基因的周圍。它們更像是被癌細(xì)胞從基因組的各個地方“抽調(diào)”出來，專門用來強化致癌基因！

這個研究是怎么做的呢？這還要從致癌基因說起。很久以前，科學(xué)家們就注意到，癌細(xì)胞里的致癌基因會出現(xiàn)拷貝數(shù)的上升。有時候，數(shù)量出現(xiàn)異常增加的不僅僅是編碼的序列，還有一些非編碼的DNA。這些非編碼DNA在癌細(xì)胞里的作用，則一直是個謎團(tuán)。

在這項研究中，這些科學(xué)家們決定一探這些非編碼DNA的究竟，而他們的研究對象是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在這種極為危險的腦瘤里，我們往往能觀察到EGFR基因的過度活躍。而當(dāng)腫瘤里具有大量EGFR基因的拷貝時，這些致癌基因就會傾向于形成環(huán)狀的ecDNA結(jié)構(gòu)。顧名思義，這是一種獨立于染色體所存在的DNA，看起來像是細(xì)菌里的質(zhì)粒DNA。

▲在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞里，科學(xué)家們觀察到了染色體外的EGFR基因（紅色）（圖片來源：Photo courtesy of Case Western Reserve）

在這種環(huán)狀DNA上，并不是只有EGFR基因的存在。相反，在一些腫瘤樣本里，他們發(fā)現(xiàn)在EGFR基因的附近，還有許多增強子序列，或是其他的調(diào)控元件。其中一些調(diào)控元件在基因組里的原本位置就離EGFR很近，這還容易理解。但讓人細(xì)思恐極的是，另外一些調(diào)控元件，看起來是從基因組里不相干的地方抓取過來的！

為了了解這些調(diào)控元件的功能，科學(xué)家們利用CRISPR基因編輯技術(shù)，挨個對它們進(jìn)行了沉默。而研究的結(jié)果不令人樂觀——幾乎每一個調(diào)控元件，都會促進(jìn)腫瘤的生長。

“這看起來就好像致癌基因會從基因組里的各個地方抓取‘開關(guān)’，讓自己的表達(dá)最大化。”本研究的通訊作者之一Peter Scacheri教授說道。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這樣的現(xiàn)象并不僅限于EGFR基因，也不僅出現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤里。通過查閱公共的腫瘤遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫，在多種癌癥類型中，都存在類似的現(xiàn)象。其中最為常見的是髓母細(xì)胞瘤里的MYC基因，以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤里的MYCN基因。

而且，即便兩類腫瘤是由同樣的致癌基因所驅(qū)動，這些致癌基因背后的調(diào)控元件也很有可能不一樣。為此，研究人員們指出，過去我們過多將注意力放在了致癌基因本身，而忽略了致癌基因的增強子。未來，我們應(yīng)當(dāng)把癌癥治療的目光放得更廣。在靶向致癌基因的同時，也需要考慮如何關(guān)閉啟動這些致癌基因的開關(guān)。

“這不僅僅是實驗室里觀察到的現(xiàn)象，而是真正能給患者帶來更多幫助的信息。”另一位通訊作者Jeremy N. Rich教授說道。

參考資料：

[1] Andrew R. Morton et al., (2019), Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.039

[2] Non-coding DNA located outside chromosomes may help drive glioblastoma, Retrieved November 21, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uoc--ndl111819.php

原標(biāo)題：昨天剛發(fā)《自然》，今天又發(fā)《細(xì)胞》！這種癌癥相關(guān)的DNA徹底火了