文丨張紅利

日前，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，禮來的CDK4/6抑制劑Abemaciclib（Verzenio）和安進的雙特異性抗體注射用倍林妥莫雙抗（blinatumomab，商品名：Blincyto）擬被納入優先審評審批品種。

CDK4/6抑制劑——乳腺癌最具潛力靶點

乳腺癌是全球及我國發病率最高的女性惡性腫瘤，發病率逐年遞增，并呈現出年輕化趨勢。在乳腺癌患者中，雌激素受體陽性（ER+）患者的比例占到了約70%，內分泌治療是這類患者的主要治療方式，但經內分泌治療后復發或疾病進展的患者出現的內分泌耐藥問題，嚴重影響該類患者的后續治療。后續研究發現，這類乳腺癌與細胞周期關鍵調節因子-周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）有關。在ER+乳腺癌中，CDK4/6會過度表達，導致細胞增殖失控，進而演變成惡性腫瘤。目前，CDK4/6抑制劑已成為乳腺癌治療的一類重要靶向藥物。

美國FDA現已批準了三款CDK4/6抑制劑——輝瑞的Palbociclib（哌柏西利，Ibrance）、諾華的Ribociclib（Kisqali）以及禮來的Abemaciclib（Verzenio）。其中，Ibrance已于2018年8月在中國獲批上市，用于治療ER+、HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌，應與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療，中文商品名為愛博新®。

禮來Verzenio是FDA批準的第3款CDK4/6抑制劑，最初于2017年9月28日獲FDA批準，用于單藥治療接受過內分泌療法和化療后疾病進展的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌，或聯合氟維司群二線治療接受過內分泌療法后疾病進展的HR+、Her2-晚期或轉移性乳腺癌。2018年2月26日，FDA又批準Verzenio第3項適應癥，為聯合芳香酶抑制劑作為HR+、Her2-絕經后女性晚期或轉移性乳腺癌的初始內分泌療法。值得注意的是，Verzenio是目前唯一一個既可單用也可聯用的CDK4/6抑制劑。

2019年11月14日，Abemaciclib的上市申請獲CDE承辦，受理號為JXHS1900144/45/46。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，目前Abemaciclib正在國內開展3項臨床研究，

作為治療乳腺癌的最具潛力靶點，多家國內藥企也在布局CDK4/6抑制劑領域。據不完全統計，目前國內研發CDK4/6抑制劑的企業包括恒瑞醫藥（SHR6390）、正大天晴（TQB3616）、貝達藥業（BPI-16350）、復星醫藥、四環醫藥、基石藥業、上海倍而達、廣州必貝特、豪森藥業等9家。其中恒瑞醫藥的SHR6390處于Ⅲ期臨床階段，進度領先于其他企業，有望拿下國產CDK4/6抑制劑的“頭牌”。

期待隨著更多國內外CDK4/6抑制劑藥物的上市，為中國的臨床醫生和乳腺癌患者提供更多、更好的治療選擇。

雙抗——新藥研發“新寵”

雙特異性抗體最大的吸引力在于其作用機制，不同于單抗，雙特異性抗體擁有兩個特異性抗原結合位點（或一個抗原的兩個不同表位），可以同時作用于靶細胞和功能細胞（一般為T細胞），進而增強對靶細胞的殺傷力。

不久前，《Nature Reviews Drug Discovery》上發表了一篇有關雙特異抗體的綜述，文中提到，截止2019年3月，臨床開發階段的雙特異性抗體約有85個。不過，目前雙特異性抗體大都處在早期臨床階段，主要研究方向仍集中在腫瘤（86%）。

2010-2018年雙特異性抗體臨床研究啟動情況

雙特異性抗體臨床管線

2009年，Trion公司研發的Catumaxomab獲得歐洲EMA批準用于治療惡性腹水，成為全球首個獲批上市的雙特異性抗體。但是由于商業不成功，該藥物上市后表現欠佳，最終于2017年宣布退市、停產。目前市場上獲批在售的兩款雙特異性抗體分別為：安進的Blincyto以及羅氏的emicizumab，Blincyto的適應癥為復發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病兒童及成人患者，Hemlibra則用于治療A型血友病。

已經獲批上市的雙特異性抗體

2018年12月，Hemlibra獲得國家藥監局加速批準，成為我國上市的首個雙特異性抗體藥物。2019年10月29日，安進注射用倍林妥莫雙抗的上市申請獲CDE承辦，受理號為JXSS1900060。

國內方面，據新浪醫藥不完全統計，目前進入臨床/IND階段的雙特異性抗體共有來自9家企業的14款藥物。其中信達生物有3款，康寧杰瑞、健能隆醫藥、武漢友芝友各有2款。

國內已進入臨床/IND階段的雙特異性抗體

除了上表列舉的，公開資料顯示，國內還有三生制藥、正大天晴、麗珠醫藥、海正藥業、先聲藥業、安科生物、天境生物、騰盛博藥、天演藥業、和鉑醫藥等近20家企業都在雙特異性抗體領域有布局。

除了已經上市的，現在全球雙特異性抗體管線中進入III期的僅有兩個：韓國生物技術公司ABL Bio的Asciminib（ABL001）和羅氏/基因泰克的faricimab（RG7716）。因此，國內進展較快的企業和藥物還是有很大機會的。