作者：曼話

盡管調(diào)查基于嵌合抗原受體(CAR)的療法（以下簡稱CAR療法）安全性和有效性的臨床試驗數(shù)量在全球范圍內(nèi)迅速增加，但一直未有對CAR設(shè)計、靶點等信息的全面調(diào)查。

來源：Nature Biotechnology

1月6日，最新發(fā)表在Nature Biotechnology 上的一項分析報告中[1]，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院等機構(gòu)的研究團隊構(gòu)建了CAR療法（CAR-T、CAR-NK等）的臨床試驗數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫涉及來自20個國家的500多項臨床試驗、2萬多例患者。

通過與轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)相結(jié)合，科學(xué)家們獲得了一個可用于CAR細胞療法的“靶點圖譜”，包括100多個靶點。

以下摘編該報告中的部分數(shù)據(jù)：

數(shù)據(jù)①：2014-2018年，臨床試驗數(shù)量增加4倍

近年來，CAR療法臨床試驗的數(shù)量和類型都迅速增加。從2014年到2018年，CAR工程細胞療法在全球范圍內(nèi)啟動的臨床試驗數(shù)量增加了4倍(圖1)，這反應(yīng)了業(yè)界對這類療法以及Immuno-Oncology的熱情。

圖1 2019年之前啟動的介入式CAR臨床試驗（來源：Nature Biotechnology ）

1）80%以上試驗在中國和美國開展

總體來說，納入分析的501項CAR細胞療法抗癌臨床試驗中，>80%在中國和美國開展(圖1a)，大部分試驗處于I或I/II期(圖1b)，并正在積極招募中(圖1c)。

2）T細胞是最主要的工程細胞來源

大部分(96.4%)的CAR療法臨床試驗以T細胞作為工程細胞來源(圖1k)。

3）4-1BB是最常見的共刺激域

圖1h（來源：Nature Biotechnology ）

CAR的設(shè)計經(jīng)歷了幾次迭代。所有CAR都包含一個負責(zé)結(jié)合抗原的胞外域，而胞外域連接著中間鉸鏈域、跨膜域以及胞內(nèi)信號域(圖1h)。第一代、第二代和第三代CAR之間的差異取決于它們所包含的共刺激域的數(shù)量（分別為0個、1個和2個）[2]。報告顯示，被報道最多的共刺激域是4-1BB，其它常被用到的共刺激域包括CD28、CD27、OX40（圖1i）。第四代CAR的差異在于其通過進一步的基因工程改造招募其它免疫細胞的能力。

數(shù)據(jù)②：64個進入臨床試驗的CAR靶點

靶點選擇是CAR設(shè)計最重要的部分之一。為了增加可被CAR療法治療的患者數(shù)量，業(yè)界正在積極調(diào)查多種靶點的安全性和抗癌能力，下圖匯總了64個正在臨床研究中被調(diào)查的CAR靶點。

數(shù)據(jù)來源：Nature Biotechnology

1）8個靶點被用于同時對抗實體瘤和liquid cancer

以上64個靶點中，23個靶點僅被用于對抗liquid cancer，33個靶點僅被用于對抗實體瘤，8個靶點被用于同時對抗實體瘤和liquid cancer，包括MUC1、NKG2D、PD−L1、CD133、CD117、LeY、CD70、ROR1（圖2a）。

圖2 CAR適應(yīng)癥和臨床研究歷史（來源：Nature Biotechnology ）

2）對抗liquid cancer最常用的靶點

CD19、BCMA和CD22是對抗liquid cancer的CAR療法最常用的靶點。

3）對抗實體瘤最常用的靶點

Mesothelin、disialoganglioside(GD2)、HER2、carcino embryonic antigen (CEA)、glypican 3 (GPC3)、EGF receptor variant III (EGFRvIII)是對抗實體瘤的CAR療法最常用的靶點。

4）六大常見癌癥適應(yīng)癥

淋巴瘤、白血病(淋巴細胞和髓細胞)、骨髓瘤、胰腺癌、肝癌和神經(jīng)母細胞瘤所涉及的臨床試驗最多（圖2b）

數(shù)據(jù)③：CAR靶點在正常組織和癌癥組織中的表達分析

大多數(shù)目前在臨床研究中的CAR靶點是在正常細胞和組織中也會表達的抗原，理論上，這就存在“off-tumor targeting”以及產(chǎn)生毒性的風(fēng)險。該報告發(fā)現(xiàn)，與預(yù)期一樣，被用于大部分臨床試驗的CAR靶點在正常組織中低表達，但CD123和MUC1是兩個例外。

圖3 進入臨床試驗的CAR靶點在正常組織和癌癥中的表達情況（來源：Nature Biotechnology ）

為了更好地理解哪些癌癥類型更適合利用CAR療法治療，科學(xué)家們還分析了CAR靶點在癌癥組織中的表達模式。他們發(fā)現(xiàn)，CD19在大多數(shù)淋巴瘤樣本中均有中-高（M–H）表達。此外，α-fetoprotein(AFP)是最值得注意的靶點之一，該蛋白在所有HPA肝癌樣本中均有表達，且主要是中-高（M–H）表達，并有證據(jù)表明，相對正常組織，AFP在肝癌中過表達(圖3c)。

數(shù)據(jù)④：65個潛力CAR靶點

該報告還提出了65個未進入臨床研究的潛在CAR靶點，具體如下:

數(shù)據(jù)來源：Nature Biotechnology

這些靶點中有8個已被FDA批準用于其它療法，分別為GLRB、KCNN4、ALPPL2、SLC22A12、HMMR、CD2、CD3G和CD3D (圖4g)。此外，TNFRSF13C和CD37最近已被作為CAR靶點在臨床前模型中進行測試。

圖4 潛在CAR靶點圖譜（來源：Nature Biotechnology ）

總結(jié)來說，報告作者們認為，這項分析可幫助CAR療法的設(shè)計（圖5），改善靶點與患者的匹配，真正發(fā)揮CAR療法（CAR-T、CAR-NK等）的抗癌潛能，使更多患者獲益。

圖5 CAR療法的設(shè)計和患者監(jiān)控（數(shù)據(jù)來源：Nature Biotechnology）

小結(jié)

領(lǐng)域：CAR-T/NK細胞療法

雜志：Nature Biotechnology

亮點：

1）一項最新報告揭示了可用于CAR細胞療法的靶點圖譜，包括129個靶點。

2）該報告稱，從2014年到2018年，CAR工程細胞療法在全球范圍內(nèi)啟動的臨床試驗數(shù)量增加了4倍，這反應(yīng)了業(yè)界對這類療法以及Immuno-Oncology的熱情。作者們希望這份報告可幫助CAR療法的設(shè)計，改善靶點與患者的匹配，讓更多患者可獲益于這類治療。

相關(guān)論文：

[1] Matthew MacKay et al. The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors. Nature Biotechnology (2020).

[2] Hollie J. Jackson et al. Driving CART-cells forward. Nature Reviews Clinical Oncology(2016).

參考資料：

1# 臨床試驗（來源：諾華）