由于發(fā)展途徑迅速，有幾個(gè)小組已經(jīng)準(zhǔn)備好或接近測(cè)試潛在的SARS-CoV-2疫苗。   開(kāi)發(fā)針對(duì)COVID-19的治療方法的競(jìng)賽正在進(jìn)行。雖然短期的重點(diǎn)是抗病毒藥物和治療感染者的藥物，但疫苗是最終目標(biāo)。   吉利德的試驗(yàn)性抗病毒藥物remdesivir正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，該藥物模仿腺苷核苷酸并干擾病毒RNA復(fù)制。它最初是為了治療埃博拉病毒而研發(fā)的，并已在由冠狀病毒引起的中東呼吸綜合征(MERS)和嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)的動(dòng)物模型中顯示出了希望。吉利德的一項(xiàng)試驗(yàn)有400名參與者，包括接受5天或10天治療的嚴(yán)重Covid-19患者。中國(guó)也在進(jìn)行試驗(yàn)。   中國(guó)還批準(zhǔn)羅氏抗炎抗體Actemra (tocilizumab)用于治療嚴(yán)重肺部損傷和白細(xì)胞介素6水平高的冠狀病毒患者。 圖片來(lái)源：Shutterstock   在疫苗方面，RNA疫苗處于領(lǐng)先地位，因?yàn)樗鼈兲貏e適合于快速發(fā)展。雖然還沒(méi)有RNA疫苗獲得批準(zhǔn)，但大流行的威脅是加速其進(jìn)展的巨大動(dòng)力。2月下旬，生物技術(shù)公司Moderna向美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)送了SARS-CoV-2的mRNA疫苗，用于首次人體臨床試驗(yàn)。   RNA疫苗由信使RNA鏈組成。它們被注射到體內(nèi)，通常是脂質(zhì)納米顆粒包裹。它們與細(xì)胞融合。一旦進(jìn)入細(xì)胞，RNA序列被核糖體翻譯成蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)的一部分。英國(guó)倫敦帝國(guó)理工學(xué)院(Imperial College London)的病毒學(xué)家Robin Shattock說(shuō)："你需要的不是在工廠里生成蛋白質(zhì)，然后對(duì)它們進(jìn)行提純，而是讓肌肉來(lái)完成這項(xiàng)工作，自己制造蛋白質(zhì)。"   RNA可以被大量合成，超過(guò)了用活的微生物或重組蛋白生產(chǎn)疫苗的速度。Shattock說(shuō)："對(duì)于傳統(tǒng)疫苗，你可能想要在細(xì)胞培養(yǎng)中培養(yǎng)出一種病毒，并產(chǎn)生數(shù)百或數(shù)千升。RNA是簡(jiǎn)單。你可以通過(guò)合成過(guò)程生產(chǎn)它，這就是為什么它對(duì)爆發(fā)性病原體特別有吸引力。"   沒(méi)有經(jīng)過(guò)許可的RNA可以以幾千萬(wàn)或幾億的劑量生產(chǎn)，但基礎(chǔ)設(shè)施需要建設(shè)。   總部位于德國(guó)的信使RNA疫苗專(zhuān)業(yè)公司CureVac也計(jì)劃在初夏開(kāi)始針對(duì)SARS-CoV-2的臨床試驗(yàn)。第三家公司德國(guó)BioNTech表示，它已經(jīng)開(kāi)始了一種疫苗的臨床前研究。   CureVac在2008年進(jìn)行了首個(gè)mRNA疫苗試驗(yàn)，并在Tubingen擁有三個(gè)生產(chǎn)設(shè)施，其中一個(gè)可以生產(chǎn)10 g批次的mRNA，足以生產(chǎn)數(shù)千劑疫苗。在狂犬病mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)中，該公司發(fā)現(xiàn)1？g mRNA足以誘發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)。CureVac的董事長(zhǎng)兼聯(lián)合創(chuàng)始人Ingmar Hoerr說(shuō)："在肌肉注射幾天后，你就會(huì)看到機(jī)體產(chǎn)生足夠的抗體來(lái)保護(hù)人們免受狂犬病的侵害。"該公司的狂犬病試驗(yàn)始于2015年，是首個(gè)針對(duì)傳染病的mRNA疫苗。如果成功，它可能會(huì)導(dǎo)致狂犬病疫苗的療程只需要一次或者兩次注射，副作用比目前的選擇更少。   CureVac公司表示，到今年夏天，他們可以生產(chǎn)1000萬(wàn)劑冠狀病毒疫苗。如果我們需要10億劑，這是可能的。Hoerr自信地說(shuō)。   該公司正在測(cè)試一種新型冠狀病毒疫苗的10個(gè)不同版本。每一種版本都使用未經(jīng)修飾的RNA序列，但使用各種技巧使RNA更穩(wěn)定，并調(diào)整人的免疫反應(yīng)。Hoerr說(shuō)："我們可以在RNA中加入危險(xiǎn)信號(hào)，這將吸引免疫細(xì)胞。"   免疫反應(yīng)   研制有效疫苗的關(guān)鍵是讓免疫系統(tǒng)將病毒識(shí)別為外來(lái)病原體。一種方法是樹(shù)突狀免疫細(xì)胞在其表面表達(dá)來(lái)自疫苗的抗原蛋白。以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的疫苗，細(xì)胞吸收蛋白質(zhì)并將其呈現(xiàn)，而RNA疫苗，則吸收mRNA，然后制造并呈現(xiàn)已編碼的抗原蛋白。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)的免疫學(xué)家Drew Weissman說(shuō)，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)似乎能提供更好的抗原表達(dá)。這刺激了T細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞，以及長(zhǎng)壽命記憶細(xì)胞的形成。   抗體能很好地阻止病毒感染細(xì)胞，而某些T細(xì)胞尤其能殺死已經(jīng)感染的細(xì)胞。Hoerr說(shuō)："如果你想要一種真正有效的病毒疫苗，你必須吸引T細(xì)胞。"   這是一場(chǎng)比賽，但這是一場(chǎng)對(duì)抗病毒的比賽，而不是互相對(duì)抗。   Weissman是mRNA疫苗的先驅(qū)之一。大約10年前，他和Katalin Karko開(kāi)發(fā)了Moderna和BioNTech授權(quán)的mRNA疫苗技術(shù)。Karko現(xiàn)在就職于BioNTech，專(zhuān)注于癌癥和罕見(jiàn)疾病，但仍與Weissman合作研究傳染病。   Weissman計(jì)劃開(kāi)始兩種針對(duì)HIV的mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)，一種針對(duì)流感，另一種針對(duì)生殖器皰疹。其中一個(gè)公司是BioNTech，其他的由NIH支持。流感疫苗是最先進(jìn)的。人們希望這將是一種通用的流感疫苗，能夠在流感病毒多年變異時(shí)對(duì)其產(chǎn)生保護(hù)作用，并將至少達(dá)到75%的保護(hù)作用，而目前的疫苗只能達(dá)到30%到40%。 圖片來(lái)源：https://cn.bing.com   疫苗生產(chǎn)線   許多BioNTech的RNA候選疫苗都是針對(duì)癌癥的。它正在對(duì)多種實(shí)體腫瘤進(jìn)行臨床試驗(yàn)。該公司正在與輝瑞公司就流感疫苗、與比爾及梅林達(dá)·蓋茨基金會(huì)就艾滋病毒和結(jié)核病疫苗開(kāi)展合作。該公司首席運(yùn)營(yíng)官Sean Marett估計(jì)，BioNTech的mRNA流感疫苗從病毒序列釋放后可能需要數(shù)周時(shí)間就能制成并上市，而目前基于蛋白質(zhì)的疫苗需要5至6個(gè)月的時(shí)間。他補(bǔ)充道："我們內(nèi)部確實(shí)有一個(gè)冠狀病毒臨床前項(xiàng)目。"   與此同時(shí)，Moderna的產(chǎn)品線還包括寨卡病毒、呼吸道合胞體病毒、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr)病毒和巨細(xì)胞病毒的疫苗。它獲得了流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟的資助，以推進(jìn)其新型冠狀病毒疫苗的研制。   在帝國(guó)理工學(xué)院，當(dāng)中國(guó)科學(xué)家發(fā)布冠狀病毒序列時(shí)，Shattock急切地下載了它。他用它來(lái)給刺突蛋白的RNA排序。Shattock說(shuō)："我們?cè)趦芍軆?nèi)就完成了RNA疫苗的模板。研制疫苗的正常周期是兩年。"   他使用了一種帶有HIV主鏈的假病毒來(lái)測(cè)試他的RNA序列是否能產(chǎn)生足夠的抗體來(lái)阻止病毒的進(jìn)入。他從老鼠身上開(kāi)始研究，希望在幾周內(nèi)得到結(jié)果。他解釋說(shuō)："我們的策略是對(duì)所有的突刺蛋白進(jìn)行編碼，但其他人正在對(duì)其中的部分進(jìn)行編碼。未來(lái)幾周，當(dāng)人們開(kāi)始從動(dòng)物模型中獲取數(shù)據(jù)時(shí)，我們將知道哪種策略是最好的。"   由于迄今為止大多數(shù)RNA疫苗的開(kāi)發(fā)都是針對(duì)癌癥和罕見(jiàn)疾病的高利潤(rùn)個(gè)性化治療，因此主要是小劑量的生產(chǎn)。Shattock說(shuō)，"是經(jīng)濟(jì)因素把它推向了那個(gè)方向。目前還沒(méi)有獲得許可的RNA以數(shù)千萬(wàn)或數(shù)億劑的劑量被制造出來(lái)。需要建設(shè)基礎(chǔ)設(shè)施。COVID-19的爆發(fā)可能為這些設(shè)施的開(kāi)發(fā)提供刺激。"   Shattock推測(cè)，兩到三種RNA疫苗最終將被用于針對(duì)SARS-CoV-2的大型試驗(yàn)。他說(shuō)，這是一場(chǎng)比賽，不過(guò)是對(duì)抗病毒的比賽，而不是互相對(duì)抗。有些人會(huì)更快，但我不認(rèn)為會(huì)有很大的差別。可能會(huì)有一些罕見(jiàn)的副作用，早期測(cè)試不會(huì)發(fā)現(xiàn)。   根據(jù)COVID-19的社會(huì)影響，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能不得不考慮一種快速的流程，以便更快地將mRNA疫苗提供給人們。否則，一種疫苗可能在兩年內(nèi)得不到批準(zhǔn)，而mRNA疫苗可能再次靠邊站，等待下一次大爆發(fā)。   參考資料：   【1】RNA vaccines are coronavirus frontrunners   【2】Safety and Immunogenicity Study of 2019-nCoV Vaccine (mRNA-1273) to Prevent SARS-CoV-2 Infection