諾華（Novartis）近日宣布，評估首創小干擾RNA（siRNA）降膽固醇藥物inclisiran治療成人高脂血癥的3項關鍵III期臨床試驗的結果已發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。這3項試驗均達到了主要終點，結果顯示：與安慰劑相比，inclisiran在2劑初始劑量后一年2次皮下注射治療能持久地、有效地降低LDL-C。3項試驗中，inclisiran的安全性與安慰劑相似，耐受性良好。   目前，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）正在對inclisiran的上市申請進行審查，該藥用于接受最大耐受量降脂療法但LDL-C水平仍然升高的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者。如果獲得批準，inclisiran將成為siRNA類別中第一個也是唯一一個降膽固醇藥物。   inclisiran是一種首創的siRNA降膽固醇藥物，由The Medicines Company（TMC）制藥公司研制。諾華于2019年11月宣布以94億美元將TMC收購，這筆交易已于2020年1月成功完成。諾華首席執行官Vas Narasimhan此前表示：“收購TMC公司和incisiran，讓諾華擁有了一個獨特的機會，可以用類似疫苗的方法，為治療全球首要的死亡和致殘原因開辟新的篇章。”   在接受當前護理標準治療但沒有達到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療目標并且仍然面臨著心血管事件重大風險的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或家族性高膽固醇血癥（FH）患者中，存在著真實的未滿足醫療需求。inclisran是一種獨特的皮下給藥方案，每年2次，與常規醫療保健醫生（HCP）訪視無縫結合，可改善ASCVD或FH患者的依從性，并改善患者的預后。 ——ORION-10研究和ORION-11研究：分別在ASCVD患者（ORION-10研究）、ASCVD或ASCVD風險當量的患者（ORION-11）中開展，這些患者盡管接受最大耐受劑量降脂療法但仍具有升高的LDL-C水平。研究中，患者被隨機分配，在接受其現有的最大耐受劑量降脂療法的同時，接受inclisiran（300mg劑量，第0、3個月各一次、之后每6個月一次皮下注射）或安慰劑，治療18個月。   結果顯示，在ORION-10和ORION-11研究中：（1）在治療第17個月，inclisiran治療組經安慰劑校正后的LDL-C水平分別降低52%、50%；（2）從治療第3個月至第18個月，inclisiran治療組經安慰劑校正后的LDL-C水平分別降低54%、49%。（3）治療過程中出現的不良事件，inclisiran組與安慰劑組總體相似。   ——ORION-9研究：在雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中開展，這些患者盡管接受最大耐受劑量降脂療法但仍具有升高的LDL-C水平。HeFH是一種罕見的遺傳性疾病，可引起高水平LDL-C并導致ASCVD的早期發病。該研究中，研究中，患者被隨機分配，在接受其現有的最大耐受劑量降脂療法的同時，接受inclisiran（300mg劑量，第0、3個月各一次、之后每6個月一次皮下注射）或安慰劑，治療18個月。   結果顯示：（1）在治療第17個月，inclisiran治療組經安慰劑校正后的LDL-C水平降低了50%；（2）治療第3個月至第18個月，inclisiran治療組經安慰劑校正后的LDL-C水平降低了45%；（3）所有FH基因型的LDL-C均顯著降低。（4）治療過程中出現的不良事件，inclisiran組和安慰劑組總體相似。 inclisiran是小干擾RNA（siRNA或sir-nah）類別中的第一種降膽固醇療法，靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9），這是人體調節LDL-C的關鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認為心血管疾病（CVD）的主要風險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領域取得的最大進步。   截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關閉肝臟中PCSK9蛋白的產生發揮作用。inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現降低LDL-C水平。   目前，inclisiran正處于III期臨床開發，評估每年2次給藥治療降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制藥公司利用其專有的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可對RNA片段進行GalNAc化學修飾，提高穩定性并促進藥物的肝臟靶向遞送。The Medicines Company（TMC）與Alnylam簽訂了許可及合作協議，獲得了inclisiran的全球開發、生產和商業化權利。   盡管滯后于其他PCSK9抑制劑，但inclisiran維持期每年只需二次皮下給藥的治療便利性，使其在降膽固醇藥物市場具有很好的市場滲透機會。瑞士信貸此前預測，inclisiran在2024年的全球年銷售額將達到11.3億美元。   原文出處：Novartis announces NEJM publication of three pivotal trials showing durable and potent efficacy of inclisiran, an investigational first-in-class siRNA cholesterol-lowering therapy