上周FDA共發出9項孤兒藥資格，Alpine Immune Sciences開發的融合蛋白獲得兩項孤兒藥資格，這篇文章藥明康德內容團隊將對這些療法做一個盤點。

圖片來源：FDA官網

藥物：DCR-A1AT

研發企業：Dicerna Pharmaceuticals

治療疾病：α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏癥相關的肝臟疾病

簡介：在A1AT缺乏癥患者中，由于基因SERPINA1的突變，致使異常A1AT蛋白產生并且在肝臟中聚集，導致肝臟疾病。DCR-A1AT是一種皮下給藥的RNAi療法。該藥物結合了Dicerna專有的GalXC技術，旨在靶向編碼A1AT蛋白的mRNA，降低異常A1AT的產生。2019年12月歐盟EMA已授予了DCR-A1AT治療先天性α-1抗胰蛋白酶缺乏癥孤兒藥資格。目前該療法正在1/2期臨床研究中接受檢驗。

藥物：VTX-803

研發企業：Vivet Therapeutics

治療疾病：進行性家族性肝內膽汁淤積癥

簡介：進行性家族性肝內膽汁淤積癥（PFIC）是一組影響膽汁分泌的異質性罕見常染色體隱性遺傳兒童疾病，在分子水平上主要有PFIC1、PFIC2、PFIC3三種類型，分別由于ATP8B1、ABCB11、和ABCB4基因上的突變引起相關轉運蛋白出現功能異常，導致膽汁在肝臟中淤積。VTX-803為開發用于治療PFIC3的一種基因療法，使用腺相關病毒（AAV）表達人類ABCB4基因。這一療法在目前在進行臨床前研究，已經在動物模型中展現出療效。

藥物：靶向CD5的激活轉染殺傷（ATAK）骨髓細胞

研發企業：Myeloid Therapeutics

治療疾病：T細胞淋巴瘤

簡介：Myeloid Therapeutics公司利用RNA轉染并激活骨髓細胞（myeloid cells），讓它們能夠靶向腫瘤細胞表面的特異性抗原，同時激活骨髓細胞的殺傷能力。這一技術平臺可以用于治療多種癌癥類型。這款獲得孤兒藥資格的在研療法靶向的是T細胞表面表達的CD5抗原，可以引導激活的骨髓細胞殺傷T細胞淋巴瘤細胞。

藥物：Elezanumab（ABT-555）

研發企業：艾伯維（AbbVie）

治療疾病：急性脊髓損傷

簡介：Elezanumab（ABT-555）是一款靶向名為RGMa的蛋白的單克隆抗體類藥物。以往研究表明，RGMa蛋白水平的升高，能夠抑制神經軸突生長和髓鞘再生，以及損傷或炎癥后的功能恢復。Elezanumab可以刺激軸突再生、髓鞘再生并具有神經保護作用。在動物模型中已證實了其刺激髓鞘再生的功效。這款療法目前在1期臨床試驗中用于治療急性骨髓損傷，治療多發性硬化癥的研究已經進入2期臨床開發階段。

藥物：ALPN-101

研發企業：Alpine Immune Sciences

治療疾病：預防和治療急性移植物抗宿主病（GVHD）

簡介：ALPN-101是一種人類可誘導T細胞共刺激配體（inducible T cell costimulatory ligand，ICOSL）的免疫球蛋白可變區（vIgD），與Fc構成的創新融合蛋白。它旨在同時抑制CD28和ICOS炎癥通路。CD28和ICOS是緊密相關的共刺激分子，在激活T細胞方面具有部分重復功能，而T細胞激活在多種自身免疫性疾病和炎性疾病中起到重要作用。在移植物抗宿主病、炎性關節炎、結締組織病和多發性硬化的臨床前模型中，ALPN-101表現出優于單獨阻斷CD28-CD80/86或ICOS-ICOSL信號通路藥物的療效。目前它正在進行臨床1期試驗。

藥物：CKD-510（高度特異性組蛋白脫乙酰酶6抑制劑）

研發企業：Chong Kun Dang Pharmaceutical

治療疾病：腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth，CMT）

簡介：腓骨肌萎縮癥是一組不同基因突變導致的周圍神經疾病，可累及運動及感覺神經，遺傳方式為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳等。CKD-510為一種組蛋白脫乙酰酶6（HDAC6）高度特異性抑制劑。與其他HDAC蛋白不同，HDAC6主要位于細胞質中，介導非組蛋白的去乙酰化。它可調節包括細胞生長、細胞遷移、細胞內轉運甚至細胞死亡在內的各種細胞過程。該公司官網顯示該藥物目前處于臨床1期研究。

藥物：Mexiletine

研發企業：Lupin Europe GmbH

治療疾病：肌肉強直障礙（Myotonic Disorders）

簡介：肌肉強直性障礙是一組異質性神經肌肉遺傳病。它們共同的癥狀是出現肌肉強直。Mexiletine是一種鈉通道拮抗劑，它通過抑制鈉離子的流動，延緩神經沖動的傳播，可抑制骨骼肌過度興奮，從而緩解患者肌肉強直的癥狀。該藥物已于2018年12月18日在歐盟獲批上市，商品名為NaMuscla，用于治療非營養不良性肌強直疾病成人患者的癥狀性肌肉強直，并獲得了歐洲藥品管理局（EMA）孤兒藥資格。

藥物：多粘菌素E甲磺酸鈉（colistimethate sodium）

研發企業：EnBiotix

治療疾病：囊性纖維化患者的呼吸道感染

簡介：囊性纖維化（Cystic Fibrosis, CF）患者由于基因突變導致肺部經常出現粘液積累，容易引發感染。由于需要經常使用抗生素治療肺部感染，CF患者的肺部感染很容易對已有抗生素產生耐藥性。多粘菌素E甲磺酸鈉是一種已經在歐盟獲批治療CF患者肺部感染的一線抗生素。它與其它吸入式抗生素的作用機制不同，不容易引發耐藥性。Enbiotix公司力圖將這款抗生素在美國上市，目前它處于2期臨床開發階段。

參考資料：

[1] Dicerna™ Receives Orphan Drug Designation From European Commission for DCR-A1AT for Treatment of Congenital Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Retrieved March 21, 2020, from https://investors.dicerna.com/news-releases/news-release-details/dicernatm-receives-orphan-drug-designation-european-commission

[2] Dicerna Receives Orphan Drug Designation From U.S. Food and Drug Administration for DCR-A1AT for Treatment of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Retrieved March 21, 2020, from https://investors.dicerna.com/news-releases/news-release-details/dicerna-receives-orphan-drug-designation-us-food-and-drug

[3] Vivet Therapeutics. Retrieved March 21, 2020, from https://www.vivet-therapeutics.com/en/pipeline/vtx-802-vtx-803-pfic

[4] Search Orphan Drug Designations and Approvals. Retrieved March 21, 2020, from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=730320

[5] Elezanumab. Retrieved March 21, 2020, from https://www.abbvie.com/our-science/pipeline/abt-555.html

[6] Alpine Immune Sciences’ ALPN-101 Receives FDA Orphan Drug Designations for the Prevention and Treatment of Acute Graft Versus Host Disease. Retrieved March 21, 2020, from https://ir.alpineimmunesciences.com/index.php/news-releases/news-release-details/alpine-immune-sciences-alpn-101-receives-fda-orphan-drug

[7] Chong Kun Dang Pharm Pipeline. Retrieved March 21, 2020, from http://www.ckdpharm.com/en/research/project.do

原標題：孤兒藥周報 | 艾伯維單抗緩解急性脊髓損傷；RNAi療法治療罕見遺傳代謝病