以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑自問(wèn)世以來(lái)，已經(jīng)在多種類型的癌癥患者中產(chǎn)生了顯著的療效。但是，目前仍只有部分患者能從中獲益。對(duì)于那些對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生耐藥性的患者來(lái)說(shuō)，他們的治療選擇非常有限。近日，發(fā)表在《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine上的一篇研究指出，選擇性靶向一種生長(zhǎng)因子可以克服對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

該研究的靶點(diǎn)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFβ1。TGFβ1激活的信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞及其周圍成纖維細(xì)胞的增殖。該研究顯示，將抗PD-1抗體中與一種名為SRK-181的TGFβ1抑制劑聯(lián)用，可幫助抗PD-1抗體治療難治性腫瘤，并延長(zhǎng)小鼠的壽命。

雖然先前的研究認(rèn)為TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)是檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的潛在原因，但是泛TGFβ抑制劑在動(dòng)物模型中會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟問(wèn)題，表明它們不適合在人體中使用。研究人員指出，與那些療法不同，SRK-181可能避免了這些毒副作用的發(fā)生。

使用來(lái)自癌癥基因組圖譜的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TGFβ1是在許多人類癌癥類型中表達(dá)最普遍的生長(zhǎng)因子亞型之一。在研究了七種癌癥類型后發(fā)現(xiàn)，TGFβ1的表達(dá)與抗PD-1耐藥性顯著相關(guān)。

▲SRK-181與抗PD-1抗體聯(lián)用，在三種小鼠模型中顯著提高動(dòng)物緩解水平（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

為了驗(yàn)證該理論，研究人員使用三種小鼠腫瘤模型（膀胱癌，黑色素瘤和乳腺癌）來(lái)重現(xiàn)患者對(duì)PD-1治療的耐藥性關(guān)鍵特征，以鑒定TGFβ1的選擇性抑制劑SRK-181的作用。最終發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用PD-1或SRK-181并沒(méi)有使動(dòng)物模型的疾病得到緩解，或只觀察到很少的緩解。但是，將兩者聯(lián)合使用后則可以減少腫瘤負(fù)擔(dān)，并顯著提高生存率。

其中，57％患有膀胱癌的小鼠接受治療后表現(xiàn)出緩解，75%患有黑色素瘤的小鼠接受治療后出現(xiàn)緩解。停藥7周后，兩種不同劑量組中的10只膀胱癌小鼠保持無(wú)腫瘤狀態(tài)（共12只）。50％患有乳腺癌的小鼠接受治療后表現(xiàn)出完全緩解，與單藥治療相比顯示出顯著的生存獲益，且在停藥6周后仍保持無(wú)腫瘤狀態(tài)。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，選擇性抑制TGFβ1可能在廣泛的癌癥治療中克服主要的檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性。

此外，SRK-181還顯示出比泛TGFβ抑制劑更好的安全性。在一項(xiàng)為期4周的大鼠研究中，即使使用最高劑量治療也沒(méi)有對(duì)大鼠產(chǎn)生副作用，這一劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)與抗PD-1藥物聯(lián)用時(shí)引起抗腫瘤反應(yīng)所需的劑量。添加SRK-181還導(dǎo)致腫瘤內(nèi)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的顯著增加，并降低了免疫抑制性髓樣細(xì)胞數(shù)目。

該研究是由Scholar Rock公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的。該公司的首席科學(xué)官Alan Buckler表示，他們已在開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)SRK-181治療實(shí)體瘤患者的療效和安全性，希望可以早日實(shí)現(xiàn)其克服潛在抗PD-1/PD-L1療法耐藥性的潛力。

參考資料：

[1] Scholar Rock Announces Publication in Science Translational Medicine of Preclinical Data Detailing a Potent and Selective Inhibitor of TGFβ1 Overcoming Primary Resistance to Checkpoint Inhibition, Retrieved March 26, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200326005203/en

[2] Safely overcoming resistance to checkpoint inhibition in cancer by blocking a growth factor, Retrieved March 26, 2020, from https://www.fiercebiotech.com/research/safely-overcoming-resistance-to-checkpoint-inhibition-by-blocking-a-growth-factor

原標(biāo)題：前沿 | 克服檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性，選擇性TGFβ抑制劑動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果積極