免疫療法的臨床進展極為快速，迄今為止，針對免疫檢查點的PD-L1和CTLA-4抗體等，已被證明在部分癌癥中取得了相當的成功。

盡管已經有了振奮人心的成果，但是這種療法也不是完美的。譬如，全身性地注射上述抗體可能會引發副作用和不良反應，包括疲勞、皮疹、內分泌紊亂和肝毒性等。

此外，研究人員還發現，組合性治療雖比單一療法更有效，但因此產生的毒性也更高，導致患者不得不停藥。

為了解決這一問題，哥倫畢業大學生物醫學工程助理教授Tal Danino領導的團隊帶來了一項“工程菌平臺＋納米抗體”的特殊療法，相關研究結果已于近日發表在Science子刊 Science Translational Medicine上。

圖片來源：sciencemag

簡單來說，為了提高免疫療法的安全性，Tal Danino團隊展示了一種工程“益生菌”平臺，可持續向局部腫瘤生產靶向兩種免疫檢查點PD-L1和CTLA-4的納米抗體，進而做到將免疫介導的不良反應降到最低。

細菌癌癥療法并非一個新想法：早在19世紀90年代，紐約市外科醫生William Coley就證明，向癌癥患者注射活的鏈球菌可以縮小腫瘤。雖然他的方法從未被廣泛采用，但幾十年來，醫生一直在使用結核病疫苗卡介苗（由減毒牛型結核桿菌懸浮液制成的活菌苗）來治療膀胱癌。

工程菌在腫瘤內釋放PD-L1和CTLA-4阻斷納米抗體的機制

Danino實驗室是工程菌癌癥療法的先驅，在此次研究中，該團隊使用計算模型描了多個參數，確定了最佳的遺傳元件參數，然后依據算法輸出和撰寫DNA序列，得到了一種名為“SLIC”的轉基因大腸桿菌菌株，這是一種能夠最大限度地穩定促進腫瘤內藥物釋放的菌株亞型。

接下來，研究小組在腫瘤小鼠模型中驗證了這種工程菌的效果。通過這一平臺對淋巴瘤小鼠腫瘤模型釋放阻斷免疫檢查點PD-L1和CTLA-4的納米抗體，研究者發現，與同一靶點的臨床相關抗體治療相比，這種工程菌＋納米抗體的療法更有效，可使模型小鼠的腫瘤完全消退并防止腫瘤的轉移。

“小鼠接受治療的至少2周后，這種工程菌仍在小鼠體內生長并保持功能，并且它們局限在腫瘤內部，不影響健康的組織。”研究人員介紹。

注射工程菌與注射臨床相關PD-L1和CTLA-4抗體后，腫瘤消退的效果對比

研究作者推測：“抗體和益生菌療法之間的治療差異，可能是由于益生菌能夠持續在腫瘤內拮抗CTLA-4和PD-L1，從而避免了多次注射，但多次注射對于抗體療法的成功非常重要。

利用這一益生菌載體的多功能性，研究人員試圖治療其他一些對傳統免疫療法反應較差的癌癥。在結腸癌小鼠模型中，他們將遞送免疫檢查點納米抗體的細菌與遞送細胞因子的細菌配合，局部輸送到腫瘤部位，加強刺激免疫細胞。這種益生菌雞尾酒療法也能帶來腫瘤縮小的效果，且尚未出現令人擔憂的毒性作用。

納米體與結腸癌細胞結合的熒光顯微鏡圖像。圖片來源:Candice Gurbatri

值得一提的是，在本次實驗中，研究人員選擇的治療載體為阻斷PD-L1和CTLA-4的納米抗體。與分子大小150kDa的抗體不同，納米抗體通常為15kDa，并且缺少Fc段，不會產生抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用，從而大大降低了產生免疫反應的可能性。不僅如此，納米抗體還具有體積小的優點，可以增加在腫瘤微環境內的擴散，減少脫靶效應的發生。

目前，該工程菌+納米抗體的療法僅在小鼠模型中進行，不過優秀的實驗數據已證明了其潛力，我們期待該團隊進一步的研究成果。