以CAR-T細胞為代表的細胞療法已經成為治療多種疾病的突破口，然而，每種類型的細胞療法都與潛在的嚴重不良事件相關。以CAR-T療法為例，接受治療的患者可能出現危及生命的細胞因子釋放綜合征和神經毒性。因此，研究人員試圖在細胞療法的設計上給它們添加一個“安全開關”，當療法的毒副作用過強時，能夠關閉細胞的功能。

今日，Auxolytic公司宣布，該公司與斯坦福大學（Stanford University）的研究人員合作進行的基礎研究在最新一期的Nature Biotechnology上發表。在這項研究中，研究人員為細胞療法添加了一種新型“安全開關”，這種開關的工作原理是敲除細胞中的特定基因，從而讓它們產生對特定營養物質的依賴。患者在接受細胞療法的同時會服用相應的特定營養物。如果觀察到嚴重的副作用，營養物質將被停用，從而耗盡體內的細胞療法，減少或停止副作用。

在這項研究中，研究人員利用基因組編輯方法在多能細胞和原代人類T細胞中破壞尿苷單磷酸合成酶（UMPS）的表達。UMPS是合成尿苷（uridine）過程中的關鍵蛋白酶。尿苷是細胞的RNA合成等生理過程中不可缺少的成份。UMPS基因被敲除的細胞的需要依賴于外部給予的尿苷才能生長。

在異種移植模型中，試驗數據表明，當尿苷給藥停止時，細胞在一周內失去活性，并且無法繼續增殖。而且，將UMPS基因經過編輯的T細胞移植到小鼠體內之后，如果停止尿苷給藥，細胞無法存活，并且不會導致移植物抗宿主病（GvHD）。

▲使用營養物質控制細胞療法的示意圖（圖片來源：Auxolytic公司官網）

研究人員在論文中表示，這種方法能夠對細胞療法進行更為精準的控制。因為停止尿苷給藥之后，細胞并不會立即死亡，而是首先出現生長停滯。與一些直接殺死細胞的“安全開關“相比，這種調控方法不會永久性清除細胞療法，通過控制給藥的頻率和劑量，可以更精細地調節細胞增殖。

Auxolytic公司的創始人和論文作者之一James Patterson博士說：“細胞療法已經成為治療許多疾病的一個突破，然而與之相關的潛在嚴重不良事件限制了能夠受益的患者數量。我們相信我們開發的技術代表一種提高細胞療法安全性的全新策略。我們期待與推進突破性細胞療法的公司合作，以改進他們的產品，并擴大可從中獲益的患者數量。”

參考資料：

[1] Foundational Research Published in Nature Biotechnology Showcases Auxolytic’s Approach to Developing Nutrient-Based Cell Therapy Control Switches. Retrieved July 13, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200713005473/en

[2] Wiebking et al., (2020). Metabolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-020-0580-6