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膀胱癌的臨床表現及并發癥有哪些陳曉北京大學腫瘤醫院

“免疫黑洞”帶來高復發率

膀胱腫瘤是泌尿外科最常見的腫瘤，除發病率高外，它還有一好一壞兩大特點：好的是惡性程度低，轉移的可能性比較小，即使有也發生較晚，病人生存時間長；壞的特點則是復發率極高，據國外文獻報道，單純手術切除腫瘤，其復發率可高達60%～92%，而隨著每次復發，腫瘤的惡性程度逐步升高，并最終導致腫瘤轉移威脅患者生命。

膀胱腫瘤為什么如此容易復發，在長久的研究中人們發現，在膀胱腫瘤局部，負責對抗腫瘤的淋巴細胞不能像正常人的一樣被活化，因此它不能有效地監視腫瘤。但其具體原因人們不得而知。膀胱腫瘤就像一個充滿了神秘和奧妙的“黑洞”。因此科學家提出了膀胱中復發的“免疫黑洞”理論。而揭開“免疫黑洞”的原因，尋找預防復發的方法成為世界性的難題。

在膀胱腫瘤復發機制的研究中，通過比較研究發現膀胱腫瘤細胞可通過異常表達fas基因配體（fasl）、分泌白細胞介素-10（il-10）對t淋巴細胞的功能產生抑制，二者協同使淋巴細胞的增值率下降30%左右，同時凋亡率升高40%左右。另一重要發現就是膀胱腫瘤組織中浸潤的樹突狀細胞的共刺激分子cd80、cd86的表達下調，這一改變使得樹突狀細胞不能有效地把膀胱腫瘤細胞的抗原遞呈給淋巴細胞，因此，淋巴細胞不能被激活而失去對腫瘤細胞的監視作用，膀胱腫瘤細胞得以逃避機體的免疫監控而復發。

主動激活免疫對抗腫瘤

要改變膀胱局部免疫能力低下這種狀況，就必須設法激活病人的抗腫瘤免疫功能。早在六十多年前人們就發現接種卡介苗（bcg）可減少腫瘤的發生，bcg膀胱灌注在一定程度上降低了膀胱腫瘤的復發率。但是，仍有30%左右的病人會遭受復發。國外除用bcg進行膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發外，也用大劑量il-2全身或局部治療以提高預防膀胱腫瘤復發的效果。但是每次用逾千萬單位的白細胞介素-2，其費用之昂貴是發展中國家患者無法承受的。

我們在學習國外先進技術的基礎上，開始采用小劑量白細胞介素加上卡介苗膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發的研究。臨床及實驗室研究發現，小劑量il-2加bcg膀胱灌注可使腫瘤復發率明顯下降。和國內外公認效果最好的bcg膀胱灌注相比，小劑量il-2加bcg膀胱灌注后腫瘤的一年復發率下降了13.4%，2～4年復發率下降了19.9%。我們根據療程把這一治療方案歸納為膀胱腫瘤復發的“四·六”方案。該方案目前已用于臨床。

尋找副作用更小的治療方案

盡管小劑量il-2加bcg膀胱灌注取得了良好的臨床效果，但仍有部分病人會復發，同時在應用bcg的灌注中，部分病人會發生嚴重的副作用。病人可能發生尿頻、尿急、尿痛，極少數病人還會發生尿道結核甚至全身結核。

如何進一步提高治療效果并最大限度地降低這些副作用呢？在原有研究基礎上，我們選擇bcg有效成分和il-2構成一種全新的融合蛋白進行研究，體外試驗發現這種新的蛋白具有極強的抗腫瘤作用，可導致腫瘤細胞壞死和凋亡。用荷瘤鼠進行抗腫瘤試驗，發現該蛋白可明顯抑制腫瘤生長，接種膀胱腫瘤細胞14天后，對照組小鼠均長出2～4cm大小的腫瘤，而治療組小鼠的成瘤率僅為17%，腫瘤體積0.4～0.8cm，明顯小于對照組腫瘤。進一步觀察，對照組小鼠生存時間平均為28.5天，而治療組小鼠生存時間為45.6天，明顯延長了荷瘤小鼠的生存期。今后我們還將進一步深入研究，并期望能最終開發用于腫瘤防治的新藥。（實習編輯：楊薇）