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造成特發(fā)性血小板減少性紫癜的原因有哪些劉代紅中國人民解放軍總醫(yī)院

慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜多發(fā)病于20~50歲之間，女性發(fā)病率較男性高2~3倍，絕大多數(shù)慢性ITP患者缺乏前驅(qū)癥狀或病因。本病起病隱襲、癥狀多變，有些病例除發(fā)現(xiàn)血小板減少外，可無明顯臨床癥狀和體征，多數(shù)病例的臨床表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)和瘀班。

慢性ITP起病隱襲，多數(shù)患者病因不清少數(shù)與感染有關(guān)。感染發(fā)生時，巨噬細(xì)胞上的Fc受體和C3b受體數(shù)量增多，親和力增高，使裹有PAIgG的血小板更易被破壞。同時，細(xì)菌可直接損害巨核細(xì)胞，使血小板的產(chǎn)生減少。

1.免疫因素 ITP患者中，NK細(xì)胞的數(shù)目正常但其活性降低，它與ITP患者T細(xì)胞免疫功能的異常一起，導(dǎo)致了B細(xì)胞分泌抗體，從而引起了血小板的破壞。

慢性ITP患者血清中存在抗血小板抗體。若將慢性ITP患者的血漿輸給正常人，可在1~3h內(nèi)使受血者的血小板減少，如將正常人的血小板輸給本病患者，結(jié)果在12~24h內(nèi)遭到破壞(正常人血小板在體內(nèi)存活期為8~10天)。妊娠期本病患者分娩的嬰兒的血小板亦減少。多數(shù)ITP患者的血小板表面可檢測到抗體，稱為血小板相關(guān)抗體(PAIg)，ITP患者的相關(guān)抗體的類型有IgG、IgM、IgA，大多數(shù)為PAIgG。在ITP患者，PAIgG值均明顯高于正常對照者及非免疫性血小板減少性紫癜患者。PAIgG增高的陽性率可高達(dá)80%~90%，甚至100%。PAIgG增高值與血小板數(shù)及血小板壽命呈負(fù)相關(guān)。多數(shù)人報道ITP治療后，原來減少的血小板數(shù)有所回升，而升高的PAIgG則降低或甚至降至正常，也有并不下降的。PAIgG增高的原因尚不清楚，可能為非特異性的現(xiàn)象。絕大多數(shù)ITP血小板表面相關(guān)免疫球蛋白為IgG，其中單為PAIgG約占70%以上，另有PAIgG與IgA或IgM同時存在。ITP患者的PAIgG亞型中以PAIgG1為多見，約94%;有些病例為PAIgG1與 PAIgG3同時存在(49%)，或PAIgG1或 PAIgG4同時存在(31%)，有少數(shù)病例與PAIgG2同時存在(2%)，而PAIgG3或PAIgG4單獨(dú)存在者甚少見。30%~70%的ITP患者有血小板相關(guān)補(bǔ)體PAC3的增高。一般情況下，PAC3的增高與PAIgM的增高相關(guān)。還有循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)與細(xì)胞免疫因素及血小板減少也有一定關(guān)系。

ITP患者的相關(guān)抗原有兩類:①血小板膜分子(自身抗原)以血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb和Ⅲa為多見，GPⅠb較少見;②與血小板膜緊密粘附的循環(huán)分子(外來抗原)。

血小板破壞的機(jī)制是由于血小板抗體與其相關(guān)抗原結(jié)合后引起的。當(dāng)血小板抗體以其Fab片段與血小板相關(guān)抗原結(jié)合后，抗體分子的Fc片段暴露，并與巨噬細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板被吞噬破壞。通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)如C3裂解產(chǎn)物C3b附著血小板表面，與巨噬細(xì)胞C3b受體結(jié)合也導(dǎo)致血小板吞噬。另外，血小板破壞還與巨噬細(xì)胞的活性水平有關(guān)，所以病毒感染時血小板更易破壞。

2.遺傳因素ITP曾在單精合子的雙胞胎和幾個家族中發(fā)現(xiàn)，同時還發(fā)現(xiàn)在同一家族中有自身抗體產(chǎn)生的傾向。ITP的組織相容性抗原的研究表明，ITP尤其好發(fā)于伴有HLA-DRw2抗原和HLA-DRB1*0410者，并且與治療反應(yīng)密切相關(guān)，HLA-DR4型患者對腎上腺皮質(zhì)激素療效較好，而HLA-DRB1*0410型患者對腎上腺皮質(zhì)激素療效不佳，HLA-DRB1*1501型患者對脾切除效果不佳。但是目前的研究還沒有確鑿的證據(jù)表明ITP的發(fā)病與特異性主要的組織相容性抗原的多態(tài)性有關(guān)。

3.肝和脾的作用 血小板來源于骨髓巨核細(xì)胞，離開骨髓腔后1/3被滯留于脾。脾也是產(chǎn)生血小板抗體的器官，體外培養(yǎng)證實(shí)慢性ITP患者脾能產(chǎn)生血小板特異性IgG。患者脾臟組織中的IgG量比正常對照者多5~55倍，約有0.5%~3.5%的ITP脾臟的IgG可與自身血小板或同種血小板相結(jié)合。患者脾臟每日平均所產(chǎn)生的抗體良比每日血小板最大結(jié)合的需要量高許多倍。目前研究結(jié)果認(rèn)為，抗血小板抗體的合成首先在脾臟，骨髓和其他淋巴組織也有產(chǎn)生;皮質(zhì)激素能抑制骨髓產(chǎn)生IgG，但不能抑制脾細(xì)胞產(chǎn)生IgG。被抗體結(jié)合的血小板也主要是在脾破壞，其次是肝，肝破壞受體作用較重的血小板，破壞也較急劇，正常血小板平均壽命為7~11天，患者發(fā)病期間血小板壽命明顯縮短(約僅1~3天)，急性型更短。血小板更新率加速4~9倍。

4.其他因素 1)雌激素的作用:慢性型多見于女性，青春期及絕經(jīng)期前易發(fā)病，妊娠期有時復(fù)發(fā)，可能是由于雌激素抑制血小板生成及刺激單核-巨噬細(xì)胞對抗體結(jié)合血小板的清除能力所致;對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)雌激素可明顯刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬能力。2)毛細(xì)血管脆性增高可加重出血。

綜上所述，本病的發(fā)生主要是由于患者血清中存在著免疫性抗體，使血小板存活期縮短，血小板破壞增加，血小板減少。在部分患者，巨核細(xì)胞也可能受到抗體的影響而發(fā)生量和質(zhì)的改變。大量研究結(jié)果已證實(shí)，抗體與血小板結(jié)合后與抗原提呈細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞)的Fc受體結(jié)合，后者在共剌激分子CD40與CD154的協(xié)同作用下活化，釋放多種細(xì)胞因子促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖，同時B細(xì)胞的Ig受體識別血小板抗原并合成大量的抗血小板抗體。