腫瘤免疫治療巨頭百時美施貴寶（BMS）近日宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準Opdivo（nivolumab，3mg/kg）聯合低劑量Yervoy（ipilimumab，1mg/kg），用于既往接受3種標準化療方案（氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）后病情進展的微衛星不穩定性高（MSI-H）或DNA錯配修復缺陷（dMMR）轉移性結直腸癌兒科患者（12歲及以上）和成人患者的治療。此次批準是基于總緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）而加速批準。針對該適應癥的進一步批準將取決于驗證性研究中的臨床受益的確證和描述。

此前，FDA已授予Opdivo+Yervoy組合治療上述適應癥的突破性藥物資格和優先審查資格。此次批準，使Opdivo+Yervoy組合成為治療MSI-H/dMMR mCRC的首個免疫（I-O/I-O）組合療法。Opdivo（靶向PD-1）和Yervoy（靶向CTLA-4）分別靶向不同但卻互補的免疫通路，將2者進行科學合理地組合并用于生物標志物選擇的患者群體，有望改善患者的臨床受益。

治療MSI-H/dMMR mCRC方面，該組合推薦的給藥方案為Opdivo+低劑量Yervoy（Opdivo劑量3mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，之后進行Yervoy劑量1mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，每3周一次，治療4次），隨后是Opdivo維持治療（240mg，靜脈輸注30分鐘以上，每2周一次），直至病情進展或不可接受的毒性。

值得一提的是，MSI-H/dMMR mCRC也是Opdivo+Yervoy組合獲批的第三種腫瘤類型。之前，該組合已獲準用于其他2種腫瘤類型：

（1）Opdivo（3mg/kg）+低劑量Yervoy（1mg/kg）組合獲批治療先前未接受治療的（初治的）中高危晚期腎細胞癌（RCC）患者；

（2）Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）組合基于無進展生存數據已獲加速批準治療不可切除性或轉移性黑色素瘤。此外，Opdivo作為單藥療法也已獲批用于既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療后病情進展的MSI-H或dMMR mCRC兒科患者（12歲及以上）和成人患者的治療，該批準基于ORR和DOR數據。

此次MSI-H/dMMR mCRC適應癥的獲批，是基于一項正在開展的II期臨床研究CheckMate-142的數據。該研究中包括一個Opdivo+Yervoy組合隊列，該隊列入組了119例dMMR或MSI-H mCRC患者，其中82例（占比69%）既往已接受基于氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康的化療方案治療期間或治療后病情進展。該隊列中，患者接受Opdivo（3mg/kg）和Yervoy（1mg/kg）治療，每3周一次，治療4次，之后接受每2周一次Opdivo（3mg/kg）單藥治療。研究中，患者持續接受治療，直至不可接受的毒性或放射學進展。在前24周，每6周對腫瘤進行一次評估，之后每12周對腫瘤進行一次評估。該隊列的療效預后評價指標包括ORR和DOR，由獨立放射學審查委員會（IRRC）根據實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST v1.1）評估。

數據顯示，在既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療的82例患者中，Opdivo+Yervoy治療的ORR為46%（95%CI:35-58，n=38/82），其中完全緩解率為3.7%（n=3/82），部分緩解率為43%（n=35/82）。實現緩解的這38例患者中，中位DOR尚未達到（范圍：1.9個月--23.2+個月），89%的患者DOR≥6個月，21%的患者DOR≥12個月，目前該隊列仍在繼續進行評估。

此外，在入組的全部119例患者中，Opdivo+Yervoy治療的ORR為49%（95%CI:39-58，n=58/119），其中完全緩解率為4.2%（n=5/119），部分緩解率為45%（n=53/119）。實現緩解的這58例患者中，中位DOR尚未達到（范圍：1.9個月—23.2+個月），83%的患者DOR≥6個月，19%的患者DOR≥12個月。在數據庫鎖定時，這58例患者中有51例患者仍繼續保持緩解。

Opdivo+Yervoy組合隊列中，有86%的患者接受了4劑Opdivo+Yervoy治療，因不良反應導致的Opdivo中斷率為13%、Opdivo延遲給藥率為45%，嚴重不良反應發生在47%的患者中。最常見的不良反應（發生率≥20%）包括疲勞（49%）、腹瀉（45%）、發熱。（36%）肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（30%）、瘙癢（28%）、惡心（26%）、皮疹（25%）、食欲下降（20%）、嘔吐（20%）。最常見的嚴重不良反應（發生率≥2%）包括結腸炎/腹瀉、肝事件、腹痛、急性腎損傷、發熱和脫水。

CheckMate-142研究的首席研究員、南加州大學KKE醫學院胃腸腫瘤研究中心Heinz-Josef Lenz教授表示，存在dMMR或MSI-H生物標志物的mCRC難以治療，一些患者可能需要額外的選擇。FDA批準Opdivo+Yervoy免疫組合為我們提供了一種令人鼓舞的方法，幫助解決既往接受三種標準化療方案治療后病情進展的MSI-H/dMMR mCRC患者群體中存在的這一極具挑戰性的疾病。

結腸直腸癌（CRC）是一種病發部位位于結腸或直腸的癌癥，而結腸或直腸是身體消化或胃腸道系統的一部分。在美國，CRC是第三種最常見的癌癥類型，2018年預計將有14萬新病例被確診，這將使CRC成為美國癌癥相關死亡的第三大病因。

DNA錯配修復缺陷（dMMR）發生在負責修復DNA復制錯配錯誤的蛋白質缺失或無功能的情況下，導致在某些類型癌癥（包括CRC）中產生MSI-H腫瘤。據估計，大約有15％的CRC患者和4％-5％的mCRC患者存在dMMR或MSI-H生物標志物。dMMR或MSI-H mCRC患者不大可能受益于常規化療方案，通常預后非常差，存活率也低。因此，應對所有CRC患者進行dMMR或MSI-H狀態的常規檢查。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源：Bristol-Myers Squibb’s Opdivo ? (nivolumab) + Low-Dose Yervoy ? (ipilimumab) is the First Immuno-Oncology Combination Approved for MSI-H/dMMR mCRC Patients Who Progressed Following Treatment with a Fluoropyrimidine, Oxaliplatin and Irinotecan