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ASH2019年會上，賽諾菲公布了sutimlimab治療原發性冷凝集素病（CAD）關鍵III期臨床研究CARDINAL（NCT03347396）的數據。結果顯示，研究達到了主要終點和次要終點。

CAD是一種罕見的、嚴重、慢性、自身免疫性溶血疾病，在這種疾病中，免疫系統中的補體系統會錯誤地攻擊人體自身的健康紅細胞。CAD患者會遭受慢性貧血、衰弱性疲勞、急性溶血危象，生活質量差。回顧性分析顯示，CAD患者存在其他潛在的并發癥，包括血栓栓塞事件和早期死亡率的升高。

Sutimlimab是一種潛在首創、研究性、人源化單克隆抗體，經專門設計用于靶向C1復合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，C1復合物是激活免疫系統經典補體途徑的第一步。經典補體途徑的激活是CAD溶血的中心機制，阻斷補體途徑有可能阻止CAD溶血的發生。Sutimlimab具有新穎的作用機制和高度的靶點特異性，可選擇性地抑制疾病過程中經典補體途徑的上游，同時保留完整的替代補體途徑和凝集素補體途徑及其免疫監視功能。

Sutimlimab作用機制【圖片來源文獻：Blood (2019) 133 (9): 893-901】

CARDINAL是一項開放標簽、單臂研究，旨在評估sutimlimab在近期接受過輸血的原發性CAD成人患者中的療效和安全性。研究中，患者在第0天、第7天通過靜脈輸注固定的基于體重的劑量（6.5克或7.5克）sutimlimab，之后每隔一周注射一次，直至第26周。主要療效指標是應答者比例（需達到所有如下復合標準：26周治療評估時間點血紅蛋白水平相對基線增加≥2g/dL或達到血紅蛋白水平≥12g/dL，第5-26周期間沒有輸血，沒有接受超出研究方案允許范圍的CAD治療）。次要療效指標評估了疾病過程關鍵指標的改善：血紅蛋白、膽紅素、慢性病治療功能評估（FACIT）疲勞評分、乳酸脫氫酶、輸血的采用。

研究中，24例患者（平均年齡71.3歲）入組并接受了至少一劑sutimlimab治療，62.5%的患者在過去5年內接受過≥1種靶向治療，2例患者因與研究藥物無關的原因提前退出研究。完成研究A部分的22例患者選擇進入B部分繼續sutimlimab治療。B部分是一項安全性和應答持久性擴展研究。

ASH會上公布的療效和安全性數據如下：

——研究達到預定義主要終點，54%的患者達到復合終點標準，62.5%的患者實現血紅蛋白水平≥12g/dL或相對基線增加≥2g/dL，71%的患者在第5周后維持無輸血。

——在治療評估時間點，血紅蛋白的總體平均增加量為2.6g/dL，入組研究的24例患者中有83%（n=20）達到臨床顯著的血紅蛋白平均增加量≥1g/dL。

——血紅蛋白迅速改善，第一周相對基線平均增加≥1g/dL，第3周相對基線平均增加≥2g/dL，第三周后平均血紅蛋白水平保持在≥11g/dL（平均基線8.6g/dL），顯示在整個治療期間的持續療效。

——平均總膽紅素是CAD溶血的一個關鍵指標，在治療第一周后接近正常、標準化膽紅素水平保持不變。

——平均FACIT疲勞評分顯示，在治療的第一周增加7.2分，疲勞有臨床意義的改善，在26周治療評估時間點總的平均FACIT疲勞評分相對基線增加10.9分。

——22例患者經歷了至少一次治療出現的不良事件，7例患者經歷了至少一次治療出現的嚴重不良事件，經研究調查員評估無一例與sutimlimab相關。無一例患者因感染停用sutimlimab，也沒有發現腦膜炎球菌感染。

上述研究顯示，sutimlimab通過影響CAD的中心機制，顯著改善了患者的溶血、貧血和疲勞，取得了具有臨床意義的治療結果。

基于該研究數據，賽諾菲計劃向美國FDA提交sutimlimab的生物制品許可申請。此前，sutimlimab已獲FDA授予突破性藥物資格，獲FDA、歐洲EMA、日本PMDA授予孤兒藥資格。

Sutimlimab有潛力成為首個治療這種罕見自身免疫性溶血貧血的藥物。如果獲批上市，sutimlimab將改變CAD的治療模式。

對于賽諾菲而言，也將有機會開始收回去年收購Bioverativ所花費的116億美元中的部分資金。在被收購前，Bioverativ以4億美元預付款從True North Therapeutics公司買入了sutimlimab。在賽諾菲收購Bioverativ時，花旗分析師將sutimlimab視為公司最有潛力的管線資產。

賽諾菲對sutimlimab的興趣不只限于CAD適應癥。目前，該公司正在開展一項早期臨床試驗，評估sutimlimab治療免疫性血小板減少性紫癜的潛力。

參考來源：

1、ASH: Sanofi eyes FDA filing as orphan blood drug hits late-phase goal

2、Sanofi : Positive results presented from pivotal Phase 3 trial of sutimlimab in people with cold agglutinin disease