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今天Spectrum Pharmaceuticals （SPPI）公布了其外顯子20插入變異EGFR抑制劑poziotinib在一個叫做ZENITH20的二期臨床部分結果。這個試驗共有554位外顯子20插入EGFR激活變異肺癌患者參加，共有7組患者包括一、二線外顯子20插入EGFR變異、對Osimertinib耐藥變異、EGFR或HER2激活變異等人群。今天公布的是第一組患者（二線）數據，115位患者有17例出現應答、中值應答時間7.4個月。這比投資者預期的40%左右應答率相差較多，今天SPPI下滑60%。

藥源解析

Poziotinib本是韓國生物技術公司韓美研發，中國權益被綠葉收購、中韓以外權益則被SPPI收購。這個產品最早是按HER2抑制劑開發，本來是要與Tykerb類似用于乳腺癌。后來安德森醫學中心的科學家發現這個化合物對外顯子20插入變異EGFR活性不錯，并說服SPPI將這個產品轉向有這類變異的肺癌。在一個單中心早期臨床試驗中Poziotinib產生43%應答率，武田的同類藥物TAK-788今年ASCO公布的早期臨床數據也顯示43%應答率。盡管大家預期人群擴大、參與中心增加會降低應答率，但今天的15%應答率還是令投資者大失所望。去年Poziotinib申請突破性藥物被拒SPPI已經大跌一次，今天可謂雪上加霜。

EGFR是常見的變異腫瘤驅動基因之一，但目前為止EGFR抑制劑只對肺癌的EGFR變異人群效果不錯、其它腫瘤即使有EGFR變異也效果輕微。EGFR變異有多種，包括胞外區和胞內激酶區變異。激酶區又有外顯子19缺失、外顯子20插入、L858R點突變等變異，患者使用一二代EGFR抑制劑還會產生T790M點突變、需要三代EGFR藥物控制。現在上市的EGFR抑制劑對外顯子20插入型變異效果不佳，所以這個人群治療是個未滿足醫療需求。這類變異占肺癌的5-10%、美國約有7000患者，與ALK頻率類似。外顯子20插入型占HER2變異的絕大多數，但肺癌只有3%患者有HER2變異。除了武田和SPPI的這兩個藥物，Rain Therapeutics的tarloxotinib、Otsuka的TAS6417也在臨床開發中、但相對落后。

Poziotinib號稱是EGFR/HER2/HER4抑制劑，化學結構上與第一個EGFR/HER2雙抑制劑Tykerb為同一母核，但有兩個重要區別。一是分子較小、可以與位阻較大的外顯子20插入型EGFR結合，而Tykerb只能與野生型EGFR結合。二是含有一個可以形成共價鍵的反應基團，是個不可逆抑制劑。Tykerb只批準用于HER2擴增乳腺癌，在肺癌幾乎沒有活性。所以治療肺癌Poziotinib的HER2活性對于同時EGFR變異人群有多大幫助不好說，當然在3%的HER2變異肺癌人群可能有一定優勢、但這類患者可能又不需要EGFR活性。HER2、EGFR同根共祖、高選擇性抑制劑不容易找到，所以有時廠家遇到低選擇性藥物只好包裝成多靶點藥物打包賣。Poziotinib對于T790M變異EGFR活性也很低。

現在抗癌藥越來越精準化，不僅廣譜藥物越來越少，即使同一靶點也要根據不同變異、在不同組織設計不同藥物。小分子EGFR抑制劑只對部分激酶區變異的肺癌有效、EGFR抗體只對部分胞外區變異的CRC有效、GBM常見的EGFRvIII型變異尚無有效藥物，而EGFR/HER2抑制劑只對HER2擴增、EGFR野生乳腺癌有效。腫瘤藥物都會產生耐藥，針對同一靶點耐藥變異又需要另一類設計，如三代EGFR抑制劑可以與T790M結合、三代EGFR藥物耐藥現在尚無臨床驗證過的有效療法。精準醫學對癥下藥提高了療效、降低了毒性，但不可避免地縮小了適用人群、這間接增加了新藥成本。藥物已不是過去的藥物，藥價也自然不是過去的藥價。

原標題：原創 | 外顯子20插入變異EGFR抑制劑療效欠佳、SPPI跳水