對青霉素敏感的肺炎球菌株，青霉素g是首選藥物。非重癥患者可口服青霉素g或v250~500mg,每6小時1次，對無并發癥的肺炎球菌肺炎推薦給予水劑青霉素g50~200萬u靜脈注射，每4~6小時1次。
約25%的肺炎球菌對青霉素耐藥。在美國,臨床上分離的菌株中，青霉素相對或高度耐藥率為15%~30%，而在世界其他地區，特別是西班牙、日本、以色列、南非和西歐，耐藥率更高。許多青霉素耐藥菌株對其他抗生素同樣耐藥。
含1μg苯唑青霉素的平皿適用于檢測耐藥菌株。抑菌圈≤19mm的分離物應再采用肉湯稀釋劑檢測，對高度耐藥菌株的治療，應根據體外藥敏試驗。大劑量青霉素，頭孢噻肟或頭孢曲松對大多數耐藥菌株有效。新一代喹諾酮類藥物是青霉素耐藥菌株的常選用的藥物，也可為青霉素敏感菌株治療的可供替換的藥物。萬古霉素作為唯一一種具有持久活性的藥物，對所有肺炎球菌均有抗菌活性，可作為在大多數情況下伴有高耐青霉素發生率的重癥患者的首選藥物.。
其他有效的藥物包括頭孢霉素類，紅霉素和克林霉素。四環素抗肺炎球菌效果的可靠性較差，病情嚴重的病人不應使用。口服用藥包括紅霉素或林可霉素300mg，每6小時1次。胃腸道外用藥包括頭孢噻肟1~2g靜脈注射，每6小時1次；頭孢曲松1~2g靜脈注射，每12小時1次；頭孢唑啉500mg靜脈注射，每8小時1次；紅霉素0.5~1g靜脈注射，每6小時1次；或克林霉素300~600mg靜脈注射，每6~8小時1次。除頭孢噻肟和頭孢曲松外，大多數第三代頭孢霉素對肺炎球菌相對無抗菌活性。（實習編輯：張嵐）
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