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心肺疾病對肺栓塞的影響 黃茂  江蘇省人民醫院

心房電重構指促進心房顫動發生與維持的任何電生理學性質的改變。近來，對電重構分子機制認識的最大進展在于明確了離子通道及細胞內鈣離子穩態調節因子為心房異常電活動的分子決定子及它們在心房顫動時如何改變。

在心房顫動的治療中，許多藥物（例如：鈣離子通道阻滯劑、鉀離子通道阻滯劑以及血管緊張素轉換酶抑制劑）的抗心律失常特性和療效與其預防和逆轉電重構的效應相關。

心房顫動是臨床上最常見的持續性心律失常，而且通常發生于原有結構性心臟疾病的患者。臨床上常用的抗心律失常藥物對心房顫動的防治效果較差，并且有潛在的副作用。近來的研究表明，心房顫動時心房的電重構和結構重構是心房顫動發生和賴以維持的重要因素，而且還會影響常用抗心律失常藥物的治療效果。本文重點對心房顫動時心房電重構的細胞和分子基礎進行綜述，以找尋潛在的心房顫動藥物治療靶點。

心房顫動的電重構是指節律快而不規則的的心房激動造成的心房肌電生理特性的改變，主要包括動作電位時程(action potential duration，apd)和有效不應期（effective refractory period，erp）的縮短、房內傳導速度減慢、erp對心率變化的生理適應不良及erp的空間不均一性。

心房電重構的離子基礎

動作電位是心肌細胞的主要電生理特點，它是由在不同時相內相關離子通道的協調變化來完成的。心房電重構的離子基礎主要是動作電位1相短暫鉀外向電流（i to1 ）和2相時l型鈣內向電流（i ca-l）下調，內向整流鉀電流（i k1）及乙酰膽堿激活的鉀電流（i k-ach ）上調。其中l型鈣內向電流和內向整流鉀電流是引起apd及erp縮短的主要因素。l型鈣內向電流的減少使心肌細胞動作電位2相時間縮短。 而內向整流鉀電流具有整流特性，當膜電位負于靜息電位時表現為純 k+ 內流，當去極化時位k+ 外流并隨去極化程度的增加逐漸減少，有利于促進復極。乙酰膽堿激活的鉀離子通道主要存在于心房細胞中，是g蛋白調節的鉀離子通道，受m受體和腺苷受體調節，該電流增加可也加速細胞復極化。動作電位1相短暫鉀外向電流是細胞1期復極外向電流，主要是鉀電流和鈉電流。心房顫動時心肌細胞電生理性質的變化和上述離子通道通能的改變密切相關。

　鈣超載與心房電重構

目前，心房顫動時心房肌細胞的鈣超載改變已經明確，而鈣離子可以影響離子通道功能與表達改變，這可能是心房顫動動時心房電重構的主要分子生物學基礎。心肌細胞內ca2 +的平衡主要取決于細胞膜l型鈣通道及肌漿網對ca2 +的釋放和攝取。心房顫動時心房快速除極使心肌細胞收縮期時間相對延長，則鈣離子通過l型鈣通道內流增加。ryanodine2型受體(ryanodine receptor type 2，ryr2) 和三磷酸肌醇受體是肌漿網中 ca 2+ 釋放的主要通道。

ryr2是主要存在于心肌中的ca2 + 釋放通道,研究發現心房顫動時舒張期通過ryr2通道由肌漿網自發釋放的ca2 +的頻率顯著增加,這可能與鈣調蛋白和鈣結合蛋白等多種調節蛋白對其的調控相關，但引起ryr2通道活化的具體機制目前仍不明確。

yamada等研究發現，較竇性心律患者相比，慢性心房顫動患者心房組織三磷酸肌醇受體的表達水平明顯上調。三磷酸肌醇是細胞內的一種第二信使,與相應受體結合后可激活內質網上ca2 + 釋放通道,使細胞內ca2 + 濃度升高。

此外，心房顫動患者心房腎素血管緊張素系統的過度激活， gassanov等對分離出的人心房肌細胞的研究發現，血管緊張素ⅱ所誘導出的心肌細胞鈣超載及細胞電生理改變與已觀察到的心房顫動發作時的改變相似，而且預先使用坎地沙坦則能阻止血管緊張素ⅱ所誘導出的這些改變。機制可能血管緊張素ⅱ介導蛋白激酶c磷酸化激活i ca,l 增加ca2 + 內流。同時血管緊張素ⅱ還可以通過激活三磷酸肌醇受體信號傳導途徑介導鈣離子自肌漿網的釋放。

離子通道與影響ca2 + 穩態的蛋白質的激活均依賴于磷酸化過程，心房顫動時的鈣超載可以激活多種蛋白激酶和磷酸酶，其中蛋白激酶a和依賴ca2 + 的鈣調蛋白激酶ⅱ可以通過激活離子通道增加i ca,l 電流密度。

慢性心房顫動患者i ca,l 電流密度普遍減低，這是由于蛋白磷酸酶1a，2a磷酸酶活性增加，導致離子通道脫磷酸失活。離子通道功能的調節是經由蛋白激酶/磷酸酶的相互平衡來完成的，關于蛋白磷酸酶1a，2a對其他離子通道的影響目前仍不清楚，有待進一步研究明確。

經由一系列調節，心肌細胞最終通過降低i ca,l, 和增加i k1 和i k,ach 來適應快速的心房率造成的心肌細胞鈣超載，從而導致erp和apd的縮短等電重構改變。

鈣超載還可以介導激活依賴ca2 + 的蛋白水解酶系，進而通過水解來下調離子通道蛋白水平。蛋白水解酶系在細胞中一般以酶原的形式存在，當組織或細胞中ca2 + 濃度增加即可被激活，其中以蛋白水解酶ⅰ為代表。目前研究已證實在慢性心房顫動患者的左心房組織中蛋白水解酶i的蛋白含量明顯升高，并且其含量和心房顫動持續時間呈明顯正相關。

心房顫動時心房肌細胞鈣超載激活的蛋白水解酶ⅰ可以介導水解離子通道蛋白，影響心肌細胞的電生理性質，這可能與慢性心房顫動患者離子通道水平下調相關。而且蛋白水解酶ⅰ激活還可引起細胞質支架蛋白的降解和抑制心肌收縮－興奮耦連以及連接蛋白43的降解,使心房結構和功能改變,促進心房顫動的發生和持續。

自主神經系統與心房電重構

心房顫動時自主神經的異常激活亦可能與心房的電重構改變相關。大部分沒有器質性心臟病的心房顫動（尤其是陣發心房顫動）患者伴有迷走神經張力的增高。心房顫動時迷走神經興奮釋放神經遞質乙酰膽堿，后者刺激心房的m型受體，通過g蛋白激活i k-ach ，增加鉀外流，加速細胞復極化，導致apd縮短。由于迷走神經末梢在心房中離散性分布，i k-ach的激活程度在空間上亦非均一，造成各部分電活動不一致，erp離散度增加。所以刺激激迷走神經或注射乙酰膽堿能夠使心房有效不應期（aerp）明顯縮短，房內傳導延緩，心房折返波長縮小，促進心房顫動的發生與維持。洪昌明等在經肺靜脈快速起搏犬的心房顫動模型中研究發現，應用阿托品阻斷迷走神經能明顯減輕心房電重構的程度。

kovoor的研究也證實，刺激敲除了i k-ach的老鼠的m體并不能誘導心房顫動。

預防以及逆轉心房電重構的相關藥物治療展望

心房電重構與離子通道功能直接相關，而鈣超載又是其核心機制。應用藥物干預心房電重構的相關環節有可能成為臨床上治療心房顫動的新切入點。

鈣離子通道阻滯劑

維拉帕米是常用的鈣離子通道阻滯劑。kinebuchi等在動物試驗種觀察到維拉帕米能夠顯著延緩快速心房起搏誘導的心房電重構。de simone等的研究發現，維拉帕米能夠顯著減輕心房顫動患者的心房電重構，逆轉心房有效不應期的縮短。維拉帕米的作用機制在于通過阻斷了i ca-l 減輕了細胞鈣超載，從而逆轉心房電重構。

鉀離子通道阻滯劑

芐普地爾（bepridil）是一種具有i ks 通道阻滯作用的多離子通道阻滯劑，對超快延遲鉀整流（i kur ）、快速鈉離子、l型鈣離子和t型鈣離子通道均有一定阻滯作用。芐普地爾因其能夠終止難治的持續性心房顫動而備受關注。bepridil可以通過阻斷超快延遲鉀整流直接抑制心房電重構時apd的縮短，也可通過對 i ca-l 和 i ca-t 的阻滯，進而減輕鈣超載，間接達道對心房電重構的抑制作用。

sato d等研究發現，在狗的快速心房起搏模型中bepridil能夠減輕aerp的縮短，而對房內傳導速度無影響；而且bepridil還有可能對心房電重構有逆轉作用，因為在心房快速起搏的亞急性期aerp漸呈恢復趨勢，這可能是臨床上該藥用以治療心房顫動的作用機制之一。

尼非卡蘭（nifekalant）屬于新型選擇性阻斷快遲鉀整流的ⅲ類抗心律失常藥，它通過阻斷快遲鉀整流而延長erp。kofune等對慢性心房顫動患者行電生理檢查發現，nifekalant可以顯著延長右心房單向apd和erp。

tang等進一步研究了在狗的快速心房起搏模型中nifekalant對心房電重構的影響，發現nifekalant能夠延長erp，逆轉快速心房起搏誘導的心房電重構，同時該藥并不影響心房傳導，能夠有效的減少心房顫動的發生

選擇性i kur 阻斷劑 nip-142、rsd1235和ave0118。治療心房顫動的理想藥物應能延長心房 erp而不影響心室，超快延遲鉀整流是只存在于心房肌細胞的復極化鉀離子流，所以是理想的藥物干預位點。其中ave0118對i to 也有阻滯作用，目前對其研究最為廣泛。基于動物試驗的研究發現ave0118增加電重塑心房的不應性，延長心房波長而轉復持續性心房顫動為竇律，且不改變心房內傳導速度或延長qt間期，無致室性心律失常作用。

最近一項基于對山羊心房顫動模型研究發現，ave0118能夠完全恢復心房顫動復律后的心房收縮功能。schotten等的研究也證實，ave0118能夠增加心房顫動患者的心房收縮功能，但該類藥物用于心房顫動的具體臨床療效尚未確定。（實習編輯：小鹿）